ANCA相关小血管炎的进展(赵明辉)

1、100034 ANCA 相关小血管炎的进展 赵明辉 北京大学肾脏病研究所暨北大医院肾内科，北京 ANCA 相关小血管炎主要指韦格纳肉芽肿病，现称肉芽肿性多血管炎（ Granulomatosis with polyangiitis, GPA）、显微镜下型多血管炎（ MPA ）和 Churg-Strauss 综合征，现称为嗜 酸性粒细胞性 GPA（ EGPA）。ANCA 是其血清学诊断工具。 C-ANCA 多见于 GPA，其靶抗 原为蛋白酶 3（PR3），P-ANCA 主要见于 MPA ，其主要靶抗原为髓过氧化物酶（ MPO ）。北 京大学肾脏病研究所临检室在近 5 年新检测出 ANCA 阳性血清

2、 1353 例，说明该类疾病在我 国较为常见。 一、临床和病理特点 虽然 ANCA 相关小血管炎可见于各年龄组， 但近一半的患者为 65 岁以上的老年人。 患 者常有不规则发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体重下降等非特异性症状。 MPA 肾脏病变不经治疗 3 年内发生，而且相隔时间短 GPA、 MPA 等相仿。 咳嗽、痰中带血甚至咯血，严 本病几乎可以累及任何一个系统器官。 患者起病急性或隐匿， 通常从局部开始发病， 如 GPA 多首先累及上呼吸道，逐渐进展至下呼吸道和肾脏受累的系统性疾病。肾脏受累多表 现为血尿，蛋白尿和肾功能受累，半数以上表现为急进性肾小球肾炎。相比较而言， 的肾脏受累发生率更高

3、、 肾脏受累较重， 而且肾脏可以为唯一受累器官。 病情可急剧恶化。 EGPA 国内发病率相对低，常于哮喘后平均 则提示预后不良， EGPA 伴高滴度 ANCA 者肾损害程度可与 肾外表现中最值得注意的是肺部病变，临床上可有哮喘、 重者因肺泡广泛出血发生呼吸衰竭而危及生命。 MPA 患者胸片可显示双侧中下野小叶性炎 症，或因肺泡出血呈密集的细小粉末状阴影，由肺门向肺野呈蝶形分布。 CT 检查常可见肺 间质纤维化征象。 GPA 肺部可见非特异性炎症浸润、多发结节或形成空洞；其它可有眼、 耳、鼻和喉部等的受累。 肾脏是 AAV 最易受累的脏器， 特别是 MPA 。肾脏病理以少免疫沉积性坏死性新月体肾

4、 炎为共同特征。 免疫荧光和电镜检查一般无免疫复合物或电子致密物， 或仅呈微量沉着。 光 学显微镜检查多表现为局灶节段性肾小球毛细血管袢坏死和新月体形成，约有约40病人 达到新月体肾炎的诊断标准，即50%以上的肾小球有大新月体形成。一般肾小球内无明显 细胞增殖。肾小球毛细血管袢坏死区域肾小球基底（GBM ）断裂，包曼氏囊壁粘连、破裂， 肾小球周围可伴有多核巨细胞。 肾脏病理上值得注意的特点为： 肾活检标本内经常具有多种 不同病变和 /或病变的不同阶段，如细胞性和纤维性新月体，节段性坏死性肾小球和肾小球 球性硬化等同时存在。 部分肾活检标本可显示肾小球以外的肾小动脉呈纤维素样坏死。肾间质常有不同

5、程度、 范围不一的炎症细胞浸润， 通常为淋巴细胞、 单核细胞和浆细胞， 偶可较为丰富的嗜酸性粒 细胞。 肾间质病变程度、 范围与肾小球病变严重性和受累肾小球的比例相关。病变后期肾间 质广泛纤维化和肾小管萎缩。 偶在肾间质可见上皮样细胞、 多核巨细胞形成以血管为中心的 肉芽肿样病变。 二、我国 ANCA 相关小血管炎的特点 我国 ANCA 相关小血管炎以 MPA 为主，约占 80%， GPA 约占 20%，而 EGPA 则相对 少见。 MPA 患者多见于老年人。由于我国临床医师对ANCA 相关小血管炎认识仍存在较大 不足， 甚至在部分地区仍不认识该病，因此确诊时间相对较长，确诊时脏器损害多较重，

6、部 分患者（特别是 MPA 患者）已经发展为肺间质纤维化，肾脏病变常为新旧病变夹杂存在。 因此往往在免疫抑制治疗后也不可避免地遗留慢性病变。影响了病人的长期预后。 我国患者血清 ANCA 多识别 MPO ，其中多数为 MPA 。应引起重视的是即使临床上诊 断为 GPA 者，其 ANCA 识别 MPO 者也达半数以上。成为我国 ANCA 相关小血管炎的突出 特点。 在超过 65 岁以上的老年 AAV 患者中。约 95%其血清 ANCA 识别 MPO。老年 AAV 患 者预后差。 发病时的老龄、 肾损害和继发肺部感染是患者死亡的独立危险因素； 而老龄和肺 间质纤维化则是发生继发肺部感染的独立危险因

7、素。 需要注意的是， 免疫抑制治疗后发生的 继发肺部感染已经成为 AA V （特别是老年）患者的第一位死因。因此，老年人接受免疫抑 制治疗应相应减少剂量以避免继发感染。 三、发病机制的研究进展 ANCA 与原发性小血管炎之间的密切关系提示 ANCA 很可能在发病机制中起重要作 用。近年的重大突破是应用小鼠 MPO 免疫 MPO 缺陷小鼠从而引起抗 MPO 的免疫反应， 之 后将其抗 MPO 抗体或抗 MPO 阳性的脾细胞输注给 T/B 细胞免疫缺陷的 Rag-/- 小鼠，后者即 可发生少免疫沉积性坏死性血管炎。说明抗 MPO 抗体在发病机制中起到了重要作用。 体外实验证实 ANCA 可以使经过

8、预处理的中性粒细胞发生脱颗粒反应，产生大量具有 致病活性的氧自由基和释放中性粒细胞颗粒中的各种蛋白酶，从而导致内皮细胞的损伤。 ANCA 的产生机制尚不清楚，虽然在正常人血清或血浆中检测不到 ANCA ，近期本实 验室与瑞典 Lund 大学的合作研究发现正常人血浆中存在天然 ANCA 。天然抗 MPO 抗体与 患者的抗 MPO 相比，具有滴度低、亲和力低和抗体亚型较为局限的特点，特别是缺乏可激 活补体的 IgG3 亚型；天然抗 MPO 抗体诱发中性粒细胞呼吸爆炸的能力也较差。但是患者 血清中的 ANCA 是否有天然抗体转换而来有待进一步研究。 近年发现常用的抗甲状腺药物丙基硫氧嘧啶（PTU）可

9、诱发 ANCA 阳性小血管炎。为 研究 ANCA 的产生、临床血管炎的发生和发展机制提供了一个难得的 “模型 ”。本研究所的 前期研究发现服用 PTU 的甲亢患者中约 20%的血清 ANCA 阳性，但是其中只有约 1/4 的患 者出现临床血管炎的症状。 PTU 诱发的 ANCA 为 B 细胞的多克隆活化，可同时识别多种已 知的 ANCA 靶抗原； PTU 诱发的抗 MPO 抗体具有高滴度和低亲和力的特点，且缺乏 IgG3 亚型；进一步的研究发现： PTU 诱发的抗 MPO 抗体滴度和亲和力的升高、以及患者血清出 现抗内皮细胞抗体（ AECA ）是临床发生血管炎的危险因素。 近期研究证实：补体活

10、化在 AAV 的发病机制中发挥了至关重要的作用。抗 MPO 抗体 诱发的新月体性肾炎可以被补体耗竭所阻断； 进一步的研究发现补体的激活是通过旁路途径 实现的。应用抑制补体 C5 的单克隆抗体也可以减弱上述动物模型中新月体肾炎的发生。 本研究所近期的研究发现， 肾活检时约 1/3患者有少量补体 C3c的沉积， 有补体沉积的 患者其临床上蛋白尿多， 肾脏病理损害重。 然而，即使在肾小球无 C3c 沉积、经典的 ANCA 阳性的少免疫沉积型新月体肾炎患者的肾脏血管炎病变处， 我们近期也发现了补体旁路途径 激活的明确证据。说明补体活化确实参与了 AAV 的致病。近期经过检测患者肾活检时的血 浆，发现患

11、者 C3水平显著低于正常对照， 补体活化的裂解产物 C3a和 C5a水平则显著高于 正常对照， 说明患者循环中确实发生了补体活化； 而 P因子水平显著降低、 B 因子活化产物 Ba 水平显著升高，说明患者血循环中的补体活化为旁路途径所致。 四、 ANCA 相关小血管炎的治疗原则及进展 ANCA 相关小血管炎的治疗分为诱导缓解、维持缓解以及复发的治疗。诱导缓解治疗 应力求达到完全缓解， 维持缓解治疗的目标则为长期控制复发。 需要指出的是 GPA和 EGPA 是较易复发的疾病，而 MPA 则相对较少复发。在进行上述治疗的同时，还应注意尽可能减 少治疗药物带来的毒副作用和长期保护肾功能。 近年来部分

12、前瞻性多中心的随机、对照研究（ RCT ），积累了很多有价值的治疗经验和 方法，特别是包括 10 余个国家的欧洲血管炎研究组（ European Vasculitis Study Group ， EUVAS）为此做出了重要贡献。 目前 ANCA 相关小血管炎治疗的很多方面已形成一致看法， 治疗方案更趋向合理。 1诱导缓解治疗： 自二十世纪 80 年代以来，糖皮质激素联合环磷酰胺（CTX ）已经成 为治疗 ANCA 相关小血管炎特别是伴有肾脏损害的首选方法，能够使90%以上的病人临床 显著缓解，其中完全缓解率约为 75%。强的松（龙）初期治疗为 1mg/kgd，4-6 周，病情控 制后，可较迅速

13、减量， 糖皮质激素治疗的时间应达到 1.5-2.0 年。CTX 口服剂量为 1-3 mg/kg d， 分两次服用；一般选用 2 mg/kg d，持续 3-6 月。近年来 CTX 静脉冲击疗法得到更广泛的应 用。常用方法为 0.75 g/m2（多为 0.6-1.0g），每月一次，连续 6 个月，其后维持治疗为每 2-3 月一次，整个疗程约为 1.5-2 年。也有研究证实每 2-3 周静点一次 CTX （如 0.4-0.6g），连续 6 次也可达到了满意的诱导缓解效果。近年的 RCT 研究证明： CTX 静脉冲击与口服的诱导 缓解率相似，但静脉冲击者感染发生率低，但复发率偏高。 起病就需要透析的患

14、者如肾功能可恢复， 通常发生在 3 个月内；除非还有肾外器官受累， 不然 3 个月后不需要继续应用 CTX 。 B 细胞的生物制剂（ Rituximab ）（375 mg/m 2/周4） 近年研究发现，应用每周静脉点滴抗 其疗效也不逊于口服 CTX 疗法。 糖皮质激素联合 MTX 诱导缓解方案可以应用临床较轻的患者且Scr177mol/L，尤其 适合于应用 CTX 有禁忌者。 对于重要脏器受损的重症病人， 如新月体性肾炎、 肾小球或小动脉纤维素样坏死、 肺出 血等的诱导治疗初期，可应用甲基强的松龙冲击治疗，0.5-1.0g/d x 3 。 ARF）起 血浆置换的主要适应证为合并抗 GBM 抗体

15、、肺大出血和表现为急性肾衰竭（ 病时依赖透析者。 CTX（如 2. 维持缓解治疗： 目前较为常用的维持缓解治疗是小剂量糖皮质激素联合静脉 每 2-3 个月一次） 疗法， 可维持 1.5-2.0 年。 该疗法可以维持患者临床缓解、 预防复发。 CTX 以外 的药物用于 维持治疗 证 据最为充足 的为硫唑嘌 呤（ AZA ）， 在 EUVAS 主 持的 CYCAZAREM 研究中发现应用 AZA 可以成功地替代 CTX 用于系统性小血管炎的维持缓解 治疗。而 EUVAS- IMPROVE 研究则发现 AZA 用于维持缓解疗效优于马替麦考酚酯 （MMF ）。 对于进入维持期已经依赖透析的患者，如无肾

16、外受累不需要维持缓解治疗。 3复发的治疗： 建议在病情出现小的波动（ minor relapse）时，可以适当增加糖皮质激 素和免疫抑制剂的剂量；而病情出现大的反复（major relapse）时，则需要重新开始诱导缓 解治疗。 参考文献 1. Jennette JC. Nomenclature and classification of vasculitis: lessons learned from granulomatosis with polyangiitis (Wegeners granulomatosis). Clin Exp Immunol . 2011;164 Suppl 1:

17、7-10. 2. Chen M, Kallenberg CG. ANCA-associated vasculitides-advances in pathogenesis and treatment. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(11):653-64. 3. Chen M ，Zhao Cui ，Zhao MH. ANCA-associated vasculitis and anti-GBM disease: the experience in China. Nephrol Dial Transplant 2010;25(7):2062-5. 4. Chen M, Yu

18、F, Zhang Y , Zhao MH, The Clinical and pathological characteristics of Chinese patients with anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies associated systemic vasculitide: A study of 426 patients from a single center. Postgraduate Med J 2005;81:723-727. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18

19、. 19. Chen M, Yu F, Zhang Y, Zou WZ, Zhao MH, Wang HY. Characteristics of Chinese patients with Wegener sgranulomatosis with anti-myeloperoxidase autoantibodies. Kidney Int 2005;68:2225-2229. Chen M, Yu F, Zhang Y, Zhao MH. Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibody-Associated Vasculitis in Older Patie

20、nts. Medicine (Baltimore). 2008;87(4):203-209. Xiao H, Heeringa P, Hu P, Liu Z, Zhao M, Aratani Y, Maeda N, Falk RJ, Jennette JC. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies specific for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice. J Clin Invest. 2002;110(7):955-63. Cui Z, Zhao MH,

21、 Segelmark M, Hellmark T. Natural autoantibodies to myeloperoxidase, proteinase 3, and the glomerular basement membrane are present in normal individuals. Kidney Int 2010;78(6):590-7. Xu PC, Cui Z, Chen M, Hellmark T, Zhao MH. Comparison of characteristics of natural autoantibodies against myelopero

22、xidase and anti-myeloperoxidase autoantibodies from patients with microscopic polyangiitis. Rheumatol (Oxford) . 2011;50(7):1236-43. Gao Y, Zhao MH, Guo XH, Xin G , Gao Y, Wang HY. The prevalence and target antigens of Antithyroid drugs induced antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in Chinese

23、 patients with hyperthyroidism. Endocrine Research 2004;30(2):205-213. Gao Y, Ye H, Yu F, Guo XH, Zhao MH. Anti-myeloperoxidase IgG subclass distribution and avidity in sera from patients with propylthiouracil induced antineutrophil cytoplasmic antibodies associated vasculitis. Clin Immunol 2005;117

24、(1):87-93. Ye H, Gao Y, Guo XH, Zhao MH. Titer and affinity of propylthiouracil induced anti-myeloperoxidase antibodies are closely associated with the development of clinical vasculitis. Clin Exp Immunol 2005;142:116-119. Yu F, Zhao MH, Zhang YK, Zhang Y , Wang HY. Anti-endothelial cell antibodies(

25、AECA) in patients with propylthiouracil induced ANCA positive vasculitis are associated with disease activity. Clin Exp Immunol 2005;139(3):569-574. Zhao MH, Chen M, Gao Y , Wang HY . Propylthiouracil-induced anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Kidney Int 2006;69: 1477-1481. Gao Y, Chen M, Ye H, Yu F, Guo XH, Zhao MH. Long-term outcomes of patients with propylthiouracil-induced antineutrophil cyto