半夏的药用开发.

1、半夏的药用开发王夏 20120563（中南林业科技大学，生命科学与技术学院，生物技术2班）摘要：对近年来中药半夏的化学成分、药理作用、剂型选择的依据、药物制剂的制备方法（路线）、质量控制方法、药品的市场分析等方面的应用情况进行阐述，全面了解半夏的各个方面，为半夏的研究提供参考依据。关键词：半夏；化学成分；生物碱；药理作用；质量控制；剂型；市场分析半夏为天南星科植物半夏 Pinellia ternata（ Thunb.） Breit的干燥块茎，药用历史悠久，首载于神农本草经（1），列为下品。其性温，味辛，有小 毒，归脾、胃、肺经。具有燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结的功效。半夏含有生 物碱、谷甾醇、

2、多糖、氨基酸、挥发油、半夏蛋白及无机元素等多种成分（2），是一种重要的中药材。近年来的研究还发现，半夏具有抗肿瘤、抗早孕、降血脂、 护肝、抗心律失常、糖皮质激素样作用和治疗冠心病等多种重要的作用。半夏属 植物全世界8种，我国产7种，其中6种为中国特有（3）。1半夏的化学成分1.1生物碱类 生物碱是半夏块茎生理活性的主要物质，具有止咳、镇咳、祛痰、降压、降脂作用，以及抗肿瘤和提高记忆之功效。1978年大盐春治（4）等从半夏中得到左旋麻黄碱和胆碱。1987年日本学者鹿野美弘（5）等报道分离出 鸟苷。1991年Yamamoto F（6）从半夏中分离得到单一生物碱 1-麻黄碱。1997 年学者丸野正雄

3、（7）报道分离出胸苷。2003年吴皓（8）等在寻找和确定半夏 药材中的鉴别成分时首次分离出次黄嘌呤核苷。1.2刺激性成分 目前，关于半夏刺激性成分是何物质说法不一， 最初外国学 者认为半夏的刺激性成分是2,5-二羟基苯乙酸及其苷、L-脯氨酸-L-缬氨酸和原 儿茶醛、3,4-二羟基苯甲酸及其苷。1999年中国学者吴皓（9）等采用溶剂提取 法，以X-衍射，电镜扫描，氧化还原滴定，紫外分光光度法实验表明半夏中含 有草酸钙针晶为半夏的刺激性成分之一，其晶型、含量与半夏的刺激性有关。2006 年钟凌云（10）等采用家兔眼刺激实验方法证明了生半夏中的草酸钙针晶为半夏 的刺激性成分。1.3挥发油类 王锐（1

4、1）等采用自制的“同时蒸馏一萃取”装置提取中药半夏挥发油，运用毛细血管气象色谱分离，质谱鉴定出茴香脑、柠檬醛、3-乙酰氨基-5-甲基异恶唑、丁基乙烯基醚、3-甲基一二十烷、棕榈酸乙酯、1-辛烯等 65个挥发油成分。1.4有机酸类 张科卫（12）等研究半夏药材中的脂肪酸成分，通过对甲酯 化样品进行GC-M鲂析，质谱图用NBS谱库检索，从而鉴定出亚油酸、十六烷酸、 8-十八碳烯酸、油酸、9-氧代壬酸、十五烷酸、9-十六碳烯酸、十七烷酸、硬脂 酸、11-二十碳烯酸、花生酸、10,13-二十碳二烯酸、山酸等脂肪酸。吴皓（13） 等在对半夏醇提取物的分离提取过程中得到的水溶性成分主要是琥珀酸、棕榈酸等有

5、机酸。1.5氨基酸类 李先端（14）等利用835-50型氨基酸分析仪进行测定，发 现半夏中含有苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异 亮氨酸、络氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸等十六种氨基酸，其中七 种为人体必需氨基酸。1.6蛋白质类 陶宗晋（15）从半夏的鲜汁中分离的分子量为 44000的半夏 蛋白，该蛋白不仅能凝集红细胞，还能凝集其他类型的细胞。1.7无机元素类半夏主要含有18种无机元素：Al，Fe, Ca, Mg K, Na,Ti，Mn P等。国内外文献也曾报道半夏含有 Pb, Cu, Zn等元素。1.8其他类 何萍（16）等从半夏乙醇提取物的石油醚萃取部分分离

6、鉴定了5个萜类化合物，其中环阿尔廷醇为首次从该属类植物分离得到的三萜类化合物。2药理作用2.1呼吸系统作用2.1.1镇咳：半夏中生物碱能抑制咳嗽中枢产生镇咳作用。生半夏、姜半夏和法半夏的煎剂静脉注射，对猫碘液注入胸腔或电刺激喉上神经所致的咳嗽均具有明显的镇咳作用，0.6g/kg的镇咳作用接近可待因1mg/kg（ 17）。2.1.2祛痰：大鼠腹腔注射半夏水煎剂可明显抑制毛果芸香碱对唾液的 分泌作用（18）。以生半夏和清半夏的乙醇提取物给小鼠灌胃，用酚红法测 得清半夏的乙醇提取物有一定的祛痰作用，而生半夏未见明显作用。邹积隆 等研究表明半夏贮存时间越长，祛痰作用越强。2.2消化系统作用2.2.1镇

7、吐、催吐：制半夏能激活迷走神经传出活动而具有镇吐作用， 生半夏则能“戟人喉”“令人吐”。半夏能延长硫酸铜致犬呕吐的潜伏期或 不发生呕吐，能拮抗皮下注射盐酸去水吗啡犬的呕吐，此作用不受川乌的影 响。2.2.2抗溃疡作用：半夏水煎醇沉液能减少胃液分泌，降低胃液游离酸 度和总酸度，抑制胃蛋白酶活性，保护胃黏膜，促进胃黏膜的修复，具有抗 大鼠幽门结扎性溃疡、消炎痛性溃疡及应激性溃疡的作用（19）。2.2.3对肝胆的影响：半夏能促进家兔胆汁分泌，能使小鼠血中皮质酮 上升，增强皮质酮对肝脏内络氨酸转氨酶的诱导作用，升高肝脏内络氨酸转 氨酶的活性。2.3循环系统作用2.3.1抗心律失常作用：给犬静脉注射半夏

8、浸剂，可使氯化钡所致的室 性早搏迅速消失且不复发，有效率为 97%可使肾上腺素所致的室性心动过 速迅速转为窦性节律，有效率为 96%2.3.2抗凝作用：半夏具有较明显降低甘油三酯和低密度脂蛋白的作用， 能够降低全血黏度、抑制红细胞的聚集和提高红细胞的变形能力。半夏蛋白 是已知的唯一只与甘露醇而不与葡萄糖结合的一种具有凝集素作用的蛋白 质，与兔红细胞有专一的血凝活力，浓度低至12卩g/mL仍有凝集作用。此外，半夏蛋白对羊、狗、猫、豚鼠、大鼠、小鼠和鸽子的红细胞也有凝集作 用，但对人、猴、猪、鸡、鸭、蟾蜍等的红细胞无凝集作用。提示：半夏蛋 白的细胞凝集作用不仅具有动物种属专一性并存在细胞类别专一性

9、。2.4抗肿瘤作用在临床上有半夏对治疗食道癌、胃癌、舌癌、皮肤癌和恶性淋巴癌取得 较好疗效的报道。半夏提取物对HeLa细胞、小白鼠实验肿瘤180、HCA实体 瘤（肝癌）、U14（鳞状上皮型子宫颈癌移植于小白鼠者）均有一定的抑制 作用。半夏总生物碱对慢性髓性白血病细胞（K562）有抑制作用，能损伤悬 浮生长的K562细胞形态，抑制其增殖。半夏中提取的多糖具有较强的网状 内皮系统激活活性，能增强网状内皮系统吞噬功能和分泌作用，抑制肿瘤的发生和增殖（20）。甲醇提取的半夏多糖组分具有多形核白细胞诱导能力， 由此推测，半夏可能是通过活化多形核白细胞，导致肿瘤破坏的细胞反应。 秦志丰等应用中药金龙蛇口服

10、液及参麦注射液治疗中晚期胃癌患者35例，结果应用中药治疗的患者，体力指数及自然杀伤（NK细胞活性明显升高， 2组肿瘤标志物癌胚抗原C （CEA及胃肠癌抗原（CA199与治疗前比较也 有一定程度下降。2.5抗早孕作用半夏蛋白被认为是半夏中抗早孕有效成分或有效成分之一。给怀孕7天的小鼠皮下注射半夏蛋白250卩g， 50%、鼠流产，无小鼠死亡。半夏蛋白 30mg/kg对小鼠具有明显的抗早孕作用，抗早孕率高达100%给药24小时， 就可见血浆孕酮水平下降，子宫内膜变薄，胚胎停止发育。半夏蛋白直接注 入子宫角能产生明显抗兔胚泡着床作用，注射 50011 g，抗着床率达100% 用辣根过氧化物酶标记半夏蛋

11、白的定位，表明该蛋白结合在子宫内膜腺管的上皮细胞膜上。半夏蛋白能与甘露聚糖结合，它的抗着床作用可能是由于该 蛋白结合了母体和（或）子体细胞膜上的某些糖结构，改变了细胞膜的生物 学行为所致。2.6镇静催眠作用清半夏75%S醇提取物给小鼠灌胃，能显著延长小鼠对热痛刺激甩尾反 应的潜伏期，减少由乙酸引起的小鼠扭体反应次数。在对小鼠自主活动的影 响和异戊巴比妥钠对生半夏催眠作用的影响实验中，实验组与对照组之间有非常显著的差异（PvO.01）。2.7对胰蛋白酶的抑制作用半夏胰蛋白酶抑制剂只抑制胰蛋白酶对酰胺、酯、血红蛋白和酪蛋白的 水解，不能抑制胰凝乳蛋白酶、舒缓激肽释放酶、枯草蛋白酶和木瓜蛋白 酶对各

12、自底物的水解。抑制剂对猪胰蛋白酶水解酰胺、 酯、血红蛋白和酪蛋白的质量 抑制比值分别为1:0.71、1:0.88、1:0.71和1:0.71。从化学分 子大小的范 围看，半夏胰蛋白酶抑制剂应属大分子抑制剂。2.8抑制腺体分泌的作用半夏制剂腹腔注射，对毛果芸香碱引起的唾液分泌有显著的抑制作用,亦有报道煎剂口服时，唾液分泌先增加后减少。2.9毒副作用现代中药药理研究表明：在一般临床剂量范围内，半夏配伍川乌、草乌 或附子不会出现毒性增强或疗效降低，但临床应用时还需慎重，以免发生不良反 应。半夏具有神经毒性，其水溶性成分加入乙酸铅后沉淀的物质 中，含有引 起蛙及小鼠骨骼肌痉挛和使蛙瞳孔散大的物质；滤液

13、中则含有使蛙产生中枢 性及箭毒样骨骼肌松弛的物质。生半夏误服微量即可中毒，所以 生半夏按毒 性中药管理，临床 需炮制后使用。此外，半夏还有对局部黏膜 强烈刺激性、肾毒性、妊娠胚胎毒性、致畸作用。2.10其他作用2.10.1促细胞分裂作用：半夏蛋白的促细胞分裂作用亦有动物种属专一 性，它促使兔外周血淋巴细胞转化，但不促使人外周血淋巴细胞分裂。2.10.2降压作用：半夏浸膏对离体蛙心和兔心呈抑制作用。对犬、猫和 兔有短暂降压作用，具有快速耐受性。煎剂静注时小鼠肾上腺皮质功能有轻度刺 激作用。若持续给药，能引起功能抑制。3剂型选择的依据3.1中药颗粒剂与其他中药中服剂制备工艺的比较中药颗粒剂是将净药

14、材经提取澄清处理、浓缩制成清膏（相对密度1.301.35/50 C或1.101.20/6070 C）、减压干燥（或喷雾干燥）粉碎、 干压制粒或加少量辅料于压或湿法制粒、干燥而成。与冲剂工艺比较：冲剂为1份清膏（1.35/50 C）加四倍以上辅料混合， 经摇摆颗粒机制剂而成，每包量1015g左右。与片剂工艺比较：片剂需要将清膏干燥（或直接加辅料干燥）加赋形剂、 崩解剂、润滑剂，再经制粒、压片、包衣而成，比颗粒制造过程长，设备要 求高。与糖浆剂、合剂、口服液比较：这些剂型药液要经乙醇反复沉降处理至 澄清并加矫味剂、助悬剂、防腐剂、色素和大量水配制，体积庞大。中药颗粒剂在工艺上比其他口服剂型占有明显

15、地优势（21 ）。3.2中药颗粒剂与其他中药剂型的一般比较中药冲剂，每包剂量大，含有45倍以上的糖粉糊精，不利于老年人、 糖尿病人、肥胖病人服用，其相对含药量也比颗粒剂为低。中药片剂需要加大量的赋形剂、崩解剂、润滑剂制粒压片，包糖衣时又 需加入明胶、滑石粉、糖浆色素等辅料，一般仅糖衣部分占整个片重的60%以上，不仅辅料量大、流程长，而且片剂不易崩解溶出，贮存期易产生花斑、 裂片等情况。颗粒剂溶解释放迅速，吸收利用良好，避免了中药片剂生产中 出现的松片、裂片、粘冲、叠片、变色花斑等问题。如对颗粒剂进行不同用 途的包衣，制成胃溶或肠溶颗粒，药品的适用范围将更加广泛。中药颗粒剂比糖浆剂、合剂体积小、

16、药容量大、没有大量水分、蔗糖、 矫味剂、防腐剂、色素等，包装材料节约，运输。贮藏、携带方便，不易霉 败染菌。与中药口服液比较：为保证口服液获得较好的澄明度，在提取中采用醇 沉降或水醇提取，这使药物中具有疗效的多糖肽类及蛋白质等成分，受到不 同程度的损失，降低了疗效。但贵重药材，可打成细粉，掺入清膏或膏粉中 制成颗粒制剂，因服用时允许混悬，故不影响颗粒的外观和内在质量，这是 中药口服液剂型在工艺稳定性和质量稳定性方面所无法与之相比较的。中药颗粒制剂与丸剂比较：中药丸剂是以药材打成细粉与炼蜜或其他辅 料混合制成含有大量纤维素淀粉等无效成分的剂型，一般蜂蜜量占丸重50%以上，剂型傻大、粗黑、卫生指标

17、允许含杂菌 5000个/g，霉菌500个/g， 十分粗放、而中药颗粒剂为全浸膏制剂，制备工艺简捷，生产设备机械化程 度高、卫生条件有保障，卫生指标相对稳定，杂菌总数不超过1000个/g，霉菌不超过100个/g，是一个较精细的剂型。中药颗粒制剂与中药针剂的比较：中药材制成注射工艺冗长，操作复杂， 要经过高浓度乙醇（8085%反复沉降，冷藏、过滤，有效成分损失严重， 待制成稳定的注射剂后，有效成分几乎所剩寥寥。有的中药注射剂，经过高 速离心，35万M膜超滤澄清，虽然多次醇沉为优，但毕竟中药有效成分含 量有限，且容药量很小。最后，我决定制作小半夏加茯苓颗粒4药物制备的工艺方法4.1处方小半夏加茯苓汤

18、的原方是东汉名医张仲景金匮要略中的经典方，由姜半夏、茯苓、生姜三味药组成，方中姜半夏辛温，归肺脾胃经，燥湿化痰, 降逆止呕，重用为君；生姜亦辛温，归肺脾胃经，长于温胃涤饮止呕，合半 夏增强止呕降逆之功，是为臣；茯苓甘淡渗湿，归心脾肺肾经，引水下行， 宁心益脾，使水去脾健则痰饮无以由生，为佐使药。三药合用，达散饮降逆, 和胃止呕之功。4.2流程工艺421半夏复方供试品制备姜半夏18g,茯苓9g，生姜15g，加水9倍量，煎煮提取3次，每次2h，过滤，合并提取液，60C减压浓缩，浓缩至相对密度为1.081.10的清膏， 取其中一半继续浓缩并干燥成干浸膏粉，按比例加入可溶性淀粉、糊精以及甜蜜素，与清膏

19、以及干浸膏粉混匀，制成“捏之成团，轻按即散”的软材, 挤出制粒，干燥，整粒，5质量控制的方法5.1外观及性状检查干燥，色泽一致，无吸潮、结块、潮解现象5.2鉴别薄层色谱法、高效液相色谱法是常用鉴别方法。1 取本品适量，加水溶解并制成1ml中约含2mg的溶液，滤过，取续滤 液作为供试品溶液，取对照品同法制备，分别点于制备好的硅胶H薄层板上， 供试品溶液所显示主斑点的颜色和位置应与对照品溶液的主斑点相同。2 取本品适量，照含量项方法实验，供试品的主峰保留时间应与对照组 主峰的保留时间一致。5.3常规检查及杂质常规检查1 粒度不能通过一号筛+能通过五号筛的总和w供试品量的15%2 干燥失重减失的重量

20、w供试品量的2.0%3 溶化性规定条件下全部溶化，混悬颗粒或检查溶出度或释放度的除外4 装量差异标示装量装量走异限度1怒或Mg以10%Mg以上至以下8%1.5g以上至6g7%6g以上5%检杏含屋均匀度的不再进行装杲杀片检査装量多剂量包装的颗粒检查此项6小半夏加茯苓的市场分析据第六次全国人口普查分析，中国社会老龄化问题加重，而据全国中药资源普查资料显示，老年人患是痰饮、咳嗽、胃病、肿瘤、痰核等病的高发群体，而小半夏加茯苓的糖浆、冲剂、丸剂、片剂、浓缩颗粒及针剂等新品种剂型不断增加，销量也不断增加，同时出口量也逐年上升。我国小半夏加茯苓颗粒主要 出口日本、韩国及东南亚各国，对日本出口量较大（24）

21、。7参考文献（1） 宋全赋，半夏的草本考辨J，南京中医学院学报，1992（4）： 254（2） 白权，李毓，贾敏如等，南充半夏不同部位总生物碱含量测定J，中国药师，2004,7（12）： 977,988（3） 单靖珊，半夏的药理研究综述，中国药师，2008（ 11）： 11（4） 大盐春治，Isolation of 1-ephedrine from“ pinelliae Tuber ” chemical ，pharmaceutical Ballerina， 1978,26 （ 7） : 2096（5）鹿野美弘，有原良帜子，赵昌代等，小半夏加茯苓汤半夏的指标物质，生物学杂志，1987,41 （

22、7）： 282（6）Yamamote F ， Pharmaceutical formulations containing， radicalremove asan tioxda nts CA ， 1991,114,88687，1997， 14 (2)： 81(7) 丸野正雄， Active priciples of Trati onal Medici nes（8） 吴皓，李伟，张科卫等，半夏药材鉴别成分的研究，中国中药杂志，2003,28 （ 9）:836839（9） 吴皓，李伟，半夏刺激性成分研究，中国中药杂志，2006,31 （ 20）： 17061710（10） 钟凌云，吴皓，张科卫等，生半夏中草酸钙针晶的刺