药品生产工艺验证

1、Dec 2006 1 工工 艺艺 验验 证证 北京安万特制药有限公司北京安万特制药有限公司 何国玲何国玲 Dec 2006 4/30/2021 2 什么是验证？什么是验证？ 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 （1998年修订）年修订） 验证是指：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确验证是指：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确 定能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。定能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 Dec 2006 4/30/2021 3 GMPGMP对验证的要求对验证的要求 第五十七条第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确

2、药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确 认、性能确认和产品验证。认、性能确认和产品验证。 第五十八条第五十八条 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。 当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要 生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。 第五十九条第五十九条 应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织 实施。

3、验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 第六十条第六十条 验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文 件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。 Dec 2006 4/30/2021 4 验证的意义验证的意义 以下三个方面概述了验证的意义：以下三个方面概述了验证的意义： 产品质量保证：验证了的工艺为产品的质量提供了可靠的保证。产品质量保证：验证了的工艺为产品的质量提供了可靠的保证。 企业经

4、济效益：验证活动能减少产品报废、返工和复检的次数并企业经济效益：验证活动能减少产品报废、返工和复检的次数并 使用户投诉以及从市场撤回产品的事例大为减少。使用户投诉以及从市场撤回产品的事例大为减少。 工艺经过验证以后，可以根据工艺监控的参数来判定产品是否合格， 而不依赖于最终产品的检查，所有这些将转为工厂的经济效益。 特别体现在目前行业所推行的“在线放行” 符合药品管理要求，易于通过药品管理部门的检查：因为符合药品管理要求，易于通过药品管理部门的检查：因为“验证是验证是 质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺的承诺”。 Dec 2006 4/

5、30/2021 5 验证的内容验证的内容 涉及药品生产的各个方面及影响药品质量的各种因素：涉及药品生产的各个方面及影响药品质量的各种因素：任何程序、任何程序、 生产过程、设备、物料、活动、系统。生产过程、设备、物料、活动、系统。 我国我国GMP附录一附录一. 总则：药品生产过程的验证内容必须包括总则：药品生产过程的验证内容必须包括: 空气净化系统空气净化系统 工艺用水系统工艺用水系统 生产工艺及其变更生产工艺及其变更 设备清洗设备清洗 主要原辅材料变更主要原辅材料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加：无菌药品生产过程的验证内容还应增加： 灭菌设备灭菌设备 药液滤过及灌封药液滤过及灌封(分装

6、分装)系统系统 Dec 2006 4/30/2021 6 验证的内容验证的内容 具体包括：具体包括： 公共设施的验证：厂房、公共设施的验证：厂房、HVAC、工艺用水、压缩空气、氮气、工艺用水、压缩空气、氮气 ，等等。，等等。 关键生产、检验设备的确认：制粒设备、压片、胶囊灌装、包装设备，关键生产、检验设备的确认：制粒设备、压片、胶囊灌装、包装设备， 等等。等等。 制剂的各步工序制剂的各步工序 ：混合、干燥、终混、压片：混合、干燥、终混、压片 /填充、包衣；配制填充、包衣；配制 、洗瓶、洗瓶、 灌封、灭菌，等等。灌封、灭菌，等等。 包装的各步工序：装瓶、铝塑罩包、贴签、装盒，等等。包装的各步工序

7、：装瓶、铝塑罩包、贴签、装盒，等等。 关键程序关键程序/规程的验证：分析方法、清洁程序、运输过程（原料及成品规程的验证：分析方法、清洁程序、运输过程（原料及成品)， 等等。等等。 计算机系统验证计算机系统验证 其他：供应商的确认、运输过程的验证其他：供应商的确认、运输过程的验证 Dec 2006 4/30/2021 7 验证的类型验证的类型 按照产品、工艺、设备及程序变更的特点，可以把按照产品、工艺、设备及程序变更的特点，可以把 验证分成四种类型：验证分成四种类型： 预验证预验证 （Prospective Validation) 同步验证同步验证 (Concurrent Validation)

8、 回顾性验证回顾性验证 (Retrospective Validation) 再验证再验证 (Re-Validation) Dec 2006 4/30/2021 8 验证的类型验证的类型 预验证：预验证： 预验证系指在该工艺正式投入使用前或该产品放行之前，必须完预验证系指在该工艺正式投入使用前或该产品放行之前，必须完 成并达到设定要求的验证。成并达到设定要求的验证。 除特殊的原料生产工艺外，其他所有制剂及原料生产工艺及设备除特殊的原料生产工艺外，其他所有制剂及原料生产工艺及设备 必须必须进行使用前的预验证。进行使用前的预验证。 Dec 2006 4/30/2021 9 同时验证：同时验证： 在

9、常规商品批次生产运行的同时进行的验证。即从工艺实际运行过程中在常规商品批次生产运行的同时进行的验证。即从工艺实际运行过程中 获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。 接受同时验证的前提（同时满足）：接受同时验证的前提（同时满足）： 此种产品批次少。此种产品批次少。 有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选样性等比较好；有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选样性等比较好； 对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握对所验

10、证的产品或工艺已有相当的经验及把握 为此，在验证方案中，要明确规定在验证工作全面完成之前放行此验证为此，在验证方案中，要明确规定在验证工作全面完成之前放行此验证 批次产品的必要条件。批次产品的必要条件。 应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量方面的风险，切勿滥用这应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量方面的风险，切勿滥用这 种验证方式。种验证方式。 验证的类型验证的类型 Dec 2006 4/30/2021 10 验证的类型验证的类型 回顾性验证：回顾性验证： 指对已投入使用的生产工艺，通过对其积累的一定批次的历史指对已投入使用的生产工艺，通过对其积累的一定批次的历史 数据进行分析，以证明

11、该工艺达到预定接收指标的活动。数据进行分析，以证明该工艺达到预定接收指标的活动。 回顾性验证限定于如下特殊情况的原料药生产的工艺验证：回顾性验证限定于如下特殊情况的原料药生产的工艺验证： 在对照验证方案，对充分的历史数据进行评价，并且影响成品质量的工艺在对照验证方案，对充分的历史数据进行评价，并且影响成品质量的工艺 过程没有改变之前，生产工艺（过程没有改变之前，生产工艺（API）没有进行验证的。但同时满足：）没有进行验证的。但同时满足： 有有20批以上的数据批以上的数据 检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示，可以进行统计分析检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示，可以进行统计分析 批

12、记录符合批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件的要求，记录中有明确的工艺条件 有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准、洁净区有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准、洁净区 的级别、分析方法、微生物控制等。的级别、分析方法、微生物控制等。 回顾性验证不允许用于制剂产品的工艺验证。回顾性验证不允许用于制剂产品的工艺验证。 Dec 2006 4/30/2021 11 验证的类型验证的类型 再验证：再验证： 再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或 一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证

13、一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证 实已验证状态没有发生飘移而进行的验证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。 Dec 2006 4/30/2021 12 验证的类型验证的类型 再验证：再验证： 在下列情况下需进行再验证：在下列情况下需进行再验证： 关键设备大修或更换。关键设备大修或更换。 批次量数量级的变更。批次量数量级的变更。 趋势分析中发现有系统性偏差。趋势分析中发现有系统性偏差。 生产工艺或有关规程的变更。生产工艺或有关规程的变更。 程控设备经过一定时间的运行。程控设备经过一定时间的运行。 关键的工艺，即使在设备及规程没有变更情况下也要求关键的工艺，即使在设备及规程没有

14、变更情况下也要求 定期进行再验证。如产品的灭菌釜，正常情况下须每年定期进行再验证。如产品的灭菌釜，正常情况下须每年 作作1次再验证。培养基灌装每年至少应作次再验证。培养基灌装每年至少应作2次。次。 Dec 2006 4/30/2021 13 验证与确认验证与确认 验证与确认验证与确认 按照验证对象的不同，验证一般可以表述为：按照验证对象的不同，验证一般可以表述为： 确认确认 （Qualification）：对设备进行的验证活动，）：对设备进行的验证活动， 验证：对工艺、程序进行的验证活动验证：对工艺、程序进行的验证活动 Dec 2006 4/30/2021 14 验证与确认验证与确认 设备、系

15、统的确认设备、系统的确认 设计确认设计确认 Design Qualification 指对待订购设备技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定。指对待订购设备技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定。 安装确认安装确认Installation Qualification： 主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。 运行确认运行确认Operational Qualification 为证明设备达到设定要求而进行的运行试验文件工作。为证明设备达到设定要求而进行的运行试验文件工作。 性能确认性能确认/Performance

16、 qualification 常指为证明常指为证明 在一定的生产模拟条件下，设备的运行状况及生产出的产品在一定的生产模拟条件下，设备的运行状况及生产出的产品 能够满足既定的性能指标的一切活动。能够满足既定的性能指标的一切活动。 Dec 2006 4/30/2021 15 WHAT 什么是 WHY 为什么 验证的文件验证的文件 Dec 2006 4/30/2021 16 验证的文件验证的文件 工厂验证主计划工厂验证主计划 （Plant Validation Master Plan) 是规定工厂进行验证的统领性指导方案。是企业应进行验证的各是规定工厂进行验证的统领性指导方案。是企业应进行验证的各

17、个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标即验证合个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标即验证合 格标准和实施计划。格标准和实施计划。 验证主计划一般每年进行一次更新，以适应工艺、设备、程序等验证主计划一般每年进行一次更新，以适应工艺、设备、程序等 的变化。的变化。 Dec 2006 4/30/2021 17 验证的文件验证的文件 工厂验证主计划工厂验证主计划 （Plant Validation Master Plan) 一般包括如下内容：一般包括如下内容： 工厂的描述工厂的描述 项目的描述项目的描述 每个制造工艺的历史及验证状态每个制造工艺的历史及验证状态 要求进行确认的设施

18、、设备目录要求进行确认的设施、设备目录 要求进行工艺验证的工艺目录要求进行工艺验证的工艺目录 （生产工艺、清洁程序、分（生产工艺、清洁程序、分 析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证等）析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证等） Dec 2006 4/30/2021 18 验证的文件验证的文件 工厂验证主计划工厂验证主计划 （Plant Validation Master Plan) 一般包括如下内容一般包括如下内容 （续）：（续）： 验证时间计划验证时间计划 验证活动的组织结构及责任验证活动的组织结构及责任 验证的方法及程序验证的方法及程序 再验证的要求再验证的要求 (根据时间、

19、变更控制的要求）根据时间、变更控制的要求） 验证的优先次序验证的优先次序 （根据对产品质量、纯度、安全性、有效（根据对产品质量、纯度、安全性、有效 性的影响和危险程度）性的影响和危险程度） 验证中偏差的处理以及报告形式、内容等。验证中偏差的处理以及报告形式、内容等。 Dec 2006 4/30/2021 19 HOW 怎么做 WHAT 什么是 WHY 为什么 验证的文件验证的文件 Dec 2006 4/30/2021 20 验证的文件验证的文件 验证方案验证方案 （Validation Protocol） 验证方案是详细规定验证活动的责任人、验证方法、取样方案、验证方案是详细规定验证活动的责任

20、人、验证方法、取样方案、 可接受指标、结果评价等内容的系列文件。可接受指标、结果评价等内容的系列文件。 全部参与验证的人员都要接收验证方案的培训。全部参与验证的人员都要接收验证方案的培训。 较大的项目的验证方案通常称为验证计划；而较小的项目可以由较大的项目的验证方案通常称为验证计划；而较小的项目可以由 单个方案所囊括。单个方案所囊括。 验证只有在验证方案批准以后才能进行。验证只有在验证方案批准以后才能进行。 Dec 2006 4/30/2021 21 验证的文件验证的文件 工艺验证方案的内容至少包括：工艺验证方案的内容至少包括： 目标和范围目标和范围 验证的策略及原理验证的策略及原理 验证小组

21、的组成及责任验证小组的组成及责任 所用厂房、设施、设备目录及验证状态。所用厂房、设施、设备目录及验证状态。 生产工艺的简单描述生产工艺的简单描述 验证中生产和检验所涉及的验证中生产和检验所涉及的SOPs 验证的描述及取样及检测计划验证的描述及取样及检测计划 （BMR通常作为工艺验证方案的一部分）通常作为工艺验证方案的一部分） 可接受标准可接受标准 验证批次的稳定性研究验证批次的稳定性研究 验证批次的放行前提条件验证批次的放行前提条件 Dec 2006 4/30/2021 22 验证的文件验证的文件 验证报告验证报告 （Validation Report) 验证报告是对验证活动的全面总结。验证报

22、告是对验证活动的全面总结。 只有验证报告草拟完毕，经规定人员审阅、批准后，验证只有验证报告草拟完毕，经规定人员审阅、批准后，验证 工作才意味着完成。工作才意味着完成。 通常用于记录生产过程的生产批记录也应作为验证报告的通常用于记录生产过程的生产批记录也应作为验证报告的 一部分进行归档。一部分进行归档。 Dec 2006 4/30/2021 23 验证的文件验证的文件 验证报告的内容：验证报告的内容： 对照验证方案的要求，对所有验证活动的执行情况进行详细描述。对照验证方案的要求，对所有验证活动的执行情况进行详细描述。 对照验证方案所预定的可接受标准，对所有结果进行评价。对照验证方案所预定的可接受

23、标准，对所有结果进行评价。 IPC及其他检验结果及其他检验结果 所有记录所有记录 报告验证中所发生的偏差、变更及对其的相关评价、采取的行动报告验证中所发生的偏差、变更及对其的相关评价、采取的行动 及所作的调整。及所作的调整。 稳定性研究的确认稳定性研究的确认 对本次工艺验证情况的最终结论对本次工艺验证情况的最终结论 验证批次的放行情况验证批次的放行情况 Dec 2006 4/30/2021 24 工艺验证的具体要求工艺验证的具体要求 （I I） 对新上市原料药（对新上市原料药（API）、所有制剂及两者所进行的主要）、所有制剂及两者所进行的主要 变更而进行的验证必须是预验证。变更而进行的验证必须

24、是预验证。 回顾性验证仅适用于回顾性验证仅适用于特殊情况的原料药生产特殊情况的原料药生产的工艺验证。的工艺验证。 回顾性验证回顾性验证不可以用于制剂产品不可以用于制剂产品的工艺验证的工艺验证 当生产批次很少时，可接受同时验证。但对验证完成之前当生产批次很少时，可接受同时验证。但对验证完成之前 放行的批次，要明确其先决条件。放行的批次，要明确其先决条件。 一般要求对至少连续一般要求对至少连续3批进行验证批进行验证 验证批的批量应保持与计划的正常批量相同。验证批的批量应保持与计划的正常批量相同。 Dec 2006 4/30/2021 25 工艺验证的具体要求工艺验证的具体要求 （II II） 在验

25、证中所涉及的公用系统、设备、计算机系统、生产环在验证中所涉及的公用系统、设备、计算机系统、生产环 境、分析方法等必须经过确认、验证或维护，并证明符合境、分析方法等必须经过确认、验证或维护，并证明符合 要求。要求。 生产所用的关键的仪器、仪表必须处于校正有效期内。生产所用的关键的仪器、仪表必须处于校正有效期内。 用于验证批次的原辅料必须经过检验并符合质量标准。用于验证批次的原辅料必须经过检验并符合质量标准。 所有参与验证活动的人员都要经过必要的培训。所有参与验证活动的人员都要经过必要的培训。 关键工艺步骤必须预先规定，并陈述其缘由。关键工艺步骤必须预先规定，并陈述其缘由。 关键参数及其限度必须在

26、验证之前建立，并在整个验证中关键参数及其限度必须在验证之前建立，并在整个验证中 进行检测。进行检测。 Dec 2006 4/30/2021 26 工艺验证的具体要求工艺验证的具体要求 （IIIIII） 生产批记录必须在验证前建立，并作为验证文件的一部分。生产批记录必须在验证前建立，并作为验证文件的一部分。 为了证明验证各阶段的产品质量，增加为了证明验证各阶段的产品质量，增加IPC检验是必要的。检验是必要的。 均一性检查（如适用）要包含在验证的检验项目中。均一性检查（如适用）要包含在验证的检验项目中。 如某一验证批失败了，必须进行全面的调查其根本原因，并如某一验证批失败了，必须进行全面的调查其根

27、本原因，并 做出修正和预防措施。只有修正、预防措施实施以后，才能做出修正和预防措施。只有修正、预防措施实施以后，才能 进行再验证。进行再验证。 如果失败的原因与工艺无关，那么此问题批次可以排除在验如果失败的原因与工艺无关，那么此问题批次可以排除在验 证批次之外。可以追加另外批次，以达到要求的批数。证批次之外。可以追加另外批次，以达到要求的批数。 对已批准的验证方案所发生的偏差、变更都要做充分的调整、对已批准的验证方案所发生的偏差、变更都要做充分的调整、 记录并批准。记录并批准。 Dec 2006 4/30/2021 27 验证中偏差的处理验证中偏差的处理 必须要有预先批准的处理偏差的必须要有预

28、先批准的处理偏差的SOP 在验证过程中一般会有偏差的发生：在验证过程中一般会有偏差的发生： 验证的执行中验证的执行中 数据的审阅中数据的审阅中 要准确、完整地将观察到的偏差记录下来要准确、完整地将观察到的偏差记录下来 偏差最终要由生产和质量部门的负责人联合进行审阅，并决定偏差最终要由生产和质量部门的负责人联合进行审阅，并决定 进一步的行动措施。进一步的行动措施。 不能符合既定的验证指标不能符合既定的验证指标验证失败验证失败 非关键因素的偏差非关键因素的偏差恰当的书面记录和评价恰当的书面记录和评价 方案在准备中出现的差错方案在准备中出现的差错充分的书面依据，以证明验证充分的书面依据，以证明验证

29、结果符合实际的指标结果符合实际的指标 对所有的偏差必须调查、评价并在规定的时间内了解。对所有的偏差必须调查、评价并在规定的时间内了解。 Dec 2006 4/30/2021 28 验证中偏差的处理验证中偏差的处理 Data 数据数据 Document 编辑整理编辑整理 Within Specification 可接受标准可接受标准 File 归档归档 Retest 复检复检 Corrective Actions 修正措施修正措施 Classification 归类归类 Notification 告知、调查告知、调查 Review (if deviation occurred) Yes No D

30、ec 2006 4/30/2021 29 片剂生产工艺验证检测点片剂生产工艺验证检测点 Pre-mixing 预混预混 GLATT VG 300 High Shear Mixer Impeller 100rpm; chopper 750rpm; 5min Wet-granulation 湿混（造粒）湿混（造粒） GLATT VG 300 High Shear Mixer Impeller 125rpm, Chopper 750; 3min 水水: 20.000kg API ABC 1.0kg 晶状乳糖晶状乳糖 : 68.6kg 羟基乙酸淀粉钠羟基乙酸淀粉钠 : 1.5kg 聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯

31、吡咯烷酮 : 0.5kg Kneading 捏合捏合 GLATT VG 300 High Shear Mixer Impeller 150rpm; chopper 1500rpm; 3min To be continued 外观检查外观检查 第一亚批与第二亚批第一亚批与第二亚批 Dec 2006 4/30/2021 30 片剂生产工艺验证检测点片剂生产工艺验证检测点 终混终混 Tumbler Bin 6rpm 30min 整粒整粒 GLATT GS-F180 Dry Grill size 1.0mm, Speed 750rpm Contd Part IContd Part II 压片压片 Fe

32、tte 2020 2000 片片/分分 微晶纤维素微晶纤维素 1.0kg 羟基乙酸淀粉钠羟基乙酸淀粉钠 : 68.6kg 硬脂酸镁硬脂酸镁 : 1.5kg LOD: 2.0% (105 C 30min) 含量均匀度含量均匀度 90110 堆密度、拍密度堆密度、拍密度 收率收率 95105 粒度分布粒度分布 外观外观 片重差异片重差异 100 10mg 片厚片厚 2.5 0.3mm 脆碎度脆碎度 1.0% 硬度硬度:30-70N 崩解度崩解度: 30min 含量均匀度含量均匀度:90.0-110.0% RSD 4% 溶出度溶出度 80% (15min) 干燥干燥 Drying GLATT FBD

33、 250 Inlet: 55-60 C; outlet:42-46 C; 50min 收率：收率：95-100% LOD: 1.0%, 105 C 30min Dec 2006 4/30/2021 31 可接受标准及结果的判定可接受标准及结果的判定 可接受标准的来源可接受标准的来源 直接采用药典、注册文件及法规要求直接采用药典、注册文件及法规要求 如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩解时限、溶出度、如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩解时限、溶出度、PH值、澄值、澄 明度明度 以药典、注册文件及法规要求为依据，适当加严处理以药典、注册文件及法规要求为依据，适当加严处理 如：含量、片重、硬度、装

34、量均匀度、崩解时限、溶出度、如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩解时限、溶出度、PH值、澄值、澄 明度明度 根据已有的历史数据、生产经验建立中间制程标准；根据已有的历史数据、生产经验建立中间制程标准； 如：混合时间、干颗粒水份、粒径分布、某些微生物指标如：混合时间、干颗粒水份、粒径分布、某些微生物指标 根据文献资料、行业的一般做法根据文献资料、行业的一般做法 如：终混颗粒含量均匀度、含量均匀度、溶出度、清洁验证化学残留、如：终混颗粒含量均匀度、含量均匀度、溶出度、清洁验证化学残留、 培养基灌装染菌限度等等。培养基灌装染菌限度等等。 Dec 2006 4/30/2021 32 可接受标准及结果的

35、判定可接受标准及结果的判定 结果的判定结果的判定 直接与标准进行比对，以判定验证结果是否落在可接收标准之内。直接与标准进行比对，以判定验证结果是否落在可接收标准之内。 对验证结果进行统计分析，与文献中的指标（对验证结果进行统计分析，与文献中的指标（RSD、正态分布、正态分布 单边单边/双边检验因子等）进行比较，从而得出符合与否的结论。双边检验因子等）进行比较，从而得出符合与否的结论。 Dec 2006 4/30/2021 33 终混颗粒含量均匀度（均一性）终混颗粒含量均匀度（均一性） 终混被甄别为获得活性成分均匀分布的关键步骤终混被甄别为获得活性成分均匀分布的关键步骤 终混颗粒的含量均匀度常与

36、后继工序的产品（片剂、终混颗粒的含量均匀度常与后继工序的产品（片剂、 胶囊）的均匀度直接相关胶囊）的均匀度直接相关 法规要求企业必须通过验证以证明粉体混合的充分法规要求企业必须通过验证以证明粉体混合的充分 性性 Dec 2006 4/30/2021 34 终混颗粒含量均匀度（均一性）终混颗粒含量均匀度（均一性） 行业通用做法：行业通用做法： 规定特定的含量的限度范围和规定特定的含量的限度范围和RSD上限上限 FDA 的判断规则：的判断规则： Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units Stratified In-P

37、rocess Dosage Unit Sampling and Assessment Barrs 判断规则：判断规则： Dec 2006 4/30/2021 35 颗粒含量均匀度颗粒含量均匀度 取样取样 取样位置：根据经验、容器的形状或实验，找出均匀性较差的点取样位置：根据经验、容器的形状或实验，找出均匀性较差的点 （以证明所取样品的代表性）（以证明所取样品的代表性） 取样点的数量：取样点的数量： FDA 的判断规则：至少的判断规则：至少10个位置点，每个位置一次取个位置点，每个位置一次取3个样品个样品 Barr的判断规则：至少的判断规则：至少10个位置点，每个位置一次取个位置点，每个位置一次

38、取3个样品个样品 取样量：单位剂量的取样量：单位剂量的1-3倍倍 不可以在同一位置重复取样不可以在同一位置重复取样 取得的样品取得的样品全部转移至测定容器全部转移至测定容器 (不能再称取）不能再称取） 取样工具：特殊取样器取样工具：特殊取样器 Dec 2006 4/30/2021 36 颗粒含量均匀度的检测颗粒含量均匀度的检测 Sampling points 12 Bottom Middle Top 终混颗粒含量均匀度检查取样图终混颗粒含量均匀度检查取样图 1 2 3 4 6 5 10811 7 9 Dec 2006 4/30/2021 37 颗粒含量均匀度颗粒含量均匀度 颗粒含量均匀度的判定

39、颗粒含量均匀度的判定 Barr的判断规则的判断规则 根据选定在一定置信度水平下，未来一定数量的样品的标准偏差（根据选定在一定置信度水平下，未来一定数量的样品的标准偏差（6 ，8、10%)为指标的样品标准偏差上限为指标的样品标准偏差上限 MSD 计算样品的标准偏差计算样品的标准偏差 SD, 并表示成：并表示成： （标准偏差标准偏差/目标含量）目标含量）100 样品的样品的SD MSD 需要查阅特定的表格。需要查阅特定的表格。 Dec 2006 4/30/2021 38 Barrs 判别法判别法 Hahn and Meeker: Statistical Interval: A Guide for

40、Practitioners Dec 2006 4/30/2021 39 颗粒含量均匀度颗粒含量均匀度 颗粒含量均匀度的判定颗粒含量均匀度的判定 FDA 的判断规则的判断规则 Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment 至少至少10个位置点，每个位置一次取个位置点，每个位置一次取3个样品，测定其中一个样品个样品，测定其中一个样品 结果表示为标示量的百分含量结果表示为标示量的百分含量 每批含量的相对标准偏

41、差满足每批含量的相对标准偏差满足RSD=5% 各批单点含量与平均值的绝对差各批单点含量与平均值的绝对差=10% 则判断终混颗粒通过此判定则判断终混颗粒通过此判定 颗粒的含量均匀度与制成的片剂（胶囊）联合判断颗粒的含量均匀度与制成的片剂（胶囊）联合判断 Dec 2006 4/30/2021 40 FDAFDA终混颗粒终混颗粒 含量均匀度的含量均匀度的 判定判定 Dosage Units During Filling or compression take 7 dosage unit samples from each of at least 20 locations From blend, sa

42、mple at least 10 locations, with at least 3 replicates from each location Blend Sample Criteria: RSD5.0% and all individuals are within +/- 10% of mean (absolute)1 Assay 1 per location Meet criteria? Assay at least 3 dosage units per each location, weight correct each result Dosage Unit Readily Pass

43、 Criteria: RSD of all individuals 4.0%, Each location mean is within 90.0% - 110.0% of target potency, and all individuals are within 75.0% and 125.0% of target potency2 Meet criteria? Adequate Powder MixAssay remaining dosage units from each location (7 per location altogether), weight correct each

44、 result Dosage Unit Marginally Pass Criteria: RSD of all individuals 6.0%, Each location mean is within 90.0% - 110.0% of target potency, and all individuals are within 75.0% and 125.0% of target potency2 Meet criteria? Assay 2nd and 3rd blend samples from each location Investigate original criteria

45、 “failure” Investigation points to blend sampling error or some other attributable cause Is mixing problem identified? Assay at least 7 dosage units per each location, weight correct each result Blend is not uniform Go back to development Blend is not uniform or post blending practices are causing s

46、egregation NoYes YesNo No No Yes Yes Dec 2006 4/30/2021 41 终混颗粒含量均匀度终混颗粒含量均匀度 举例：举例： Sampling PointABC 1102.8 102.5 104.6 2101.2 100.3 104 3103.1 102.6 104.1 4104.2 102.7 99.8 5101.3 102.5 103.4 699.5 100.5 100.9 799.6 103.4 102.1 8100.3 105.1 101.3 999.0 102.1 100.6 10101.1 102.7 101.4 11101.4 102.

47、3 101.2 1298.1 100.7 102.1 Average101.0 102.3 102.1 Interval of Mean +/-10% 90.9 92.1 91.9 111.1 112.5 112.3 RSD1.8%1.3%1.5% Specification RSD=5%, none out of mean +/- 10% RSD=5%, none out of mean +/-10% RSD=5%, none out of mean +/- 10% Dec 2006 4/30/2021 42 固体制剂的含量均匀度固体制剂的含量均匀度 无论在工艺验证还是在日常生产控制中，最终

48、制剂的含量均匀无论在工艺验证还是在日常生产控制中，最终制剂的含量均匀 度是产品质量和工艺控制的重要指标度是产品质量和工艺控制的重要指标 按照美国药典的规定，含量均匀度检查是适用于所有情况的用按照美国药典的规定，含量均匀度检查是适用于所有情况的用 来证明制剂均一性方法来证明制剂均一性方法 几乎所有的制剂产品都要进行含量均匀的检测（至少在验证中）几乎所有的制剂产品都要进行含量均匀的检测（至少在验证中） USP要求的品种还：包衣片剂、透皮制剂、单剂量悬剂、软胶囊、要求的品种还：包衣片剂、透皮制剂、单剂量悬剂、软胶囊、 活性成份小于活性成份小于50mg或小于或小于50% W/W气雾吸入剂等。气雾吸入剂

49、等。 USP 25 对制剂含量均匀度做了详细规定对制剂含量均匀度做了详细规定 Dec 2006 4/30/2021 43 片剂、胶囊剂的含量均匀度片剂、胶囊剂的含量均匀度 取样取样 至少要将压片、灌装过程分为至少要将压片、灌装过程分为20个时段取样个时段取样 这些时段要包括批的开始和结尾生产的产品，同时要包括整个生这些时段要包括批的开始和结尾生产的产品，同时要包括整个生 产过程中的关键活动。如：班次更换、更换料斗、生产中断后复产过程中的关键活动。如：班次更换、更换料斗、生产中断后复 机机 每个时间段至少抽取每个时间段至少抽取7个单位剂量个单位剂量 （每个时间段分别放置）（每个时间段分别放置）

50、双层片应加倍取样（因需用两个加料斗）双层片应加倍取样（因需用两个加料斗） Dec 2006 4/30/2021 44 压片过程中的取样计划压片过程中的取样计划 2020202020 每点取7片 测其中3片 Composite 6 tabs Dissolution Beginning （1800 tabs/min） 每点取7片 测其中3片 Composite 6 tabs Dissolution Middle （2000 tabs/min） 2020202020 每点取7片 测其中3片 Composite 6 tabs Dissolution Middle （1800 tabs/min） 202

51、0202020 每点取7片 测其中3片 Composite 6 tabs Dissolution End （2000 tabs/min） 2020202020 CUT（12 samples) Dec 2006 4/30/2021 45 片剂、胶囊剂的含量均匀度片剂、胶囊剂的含量均匀度 判定标准判定标准 I Bergums 片剂、胶囊含量均匀度判定方法片剂、胶囊含量均匀度判定方法 RSD上限标准表（上限标准表（90%置信度下，未来样品至少有置信度下，未来样品至少有95%的概率通过的概率通过 USP含量均匀度的含量均匀度的2步判定）步判定） 计算样品的计算样品的RSD，如其，如其小于小于表中查得的

52、表中查得的RSD标准， 标准，则通过。 则通过。 同时，还必须满足药典、法规规定的超出限度的样品数量。同时，还必须满足药典、法规规定的超出限度的样品数量。 Dec 2006 4/30/2021 46 片剂、胶囊剂的含量均匀度片剂、胶囊剂的含量均匀度 Bergums判定举例：判定举例： Batch 批号批号 N (tabs) Mean (% label claim) 均值均值 RSD (%) Acceptance Limit * 可接受限度可接受限度 Acceptance result 结果结果 A60100.52.504.770Pass B60101.13.154.596Pass C6099.

53、83.534.842Pass 如果：在如果：在B批，有批，有2片的含量超过片的含量超过100 15，那么，那么B也不能通过。因为也不能通过。因为USP只只 允许允许1个超标个超标15。 Dec 2006 4/30/2021 47 片剂、胶囊剂的含量均匀度片剂、胶囊剂的含量均匀度 如果：在如果：在B批，有批，有2片的含量超过片的含量超过100 15，那么，那么B也不能通过。因为也不能通过。因为USP只只 允许允许1个超标个超标15。 Dec 2006 4/30/2021 48 片剂、胶囊剂的含量均匀度片剂、胶囊剂的含量均匀度 判定标准判定标准 II FDA Guidance 的片剂、胶囊含量均匀

54、度判定方法的片剂、胶囊含量均匀度判定方法 选取选取20个取样点，每点至少抽取个取样点，每点至少抽取7粒，分析其中粒，分析其中3粒，共粒，共60粒粒 全部药粒含量（折重，每批共全部药粒含量（折重，每批共60粒）的粒）的RSD，RSD 4.0% 每个取样点的含量平均值在每个取样点的含量平均值在90%-110% (表示为含量相当于标识表示为含量相当于标识 量的）量的） 每一个单个结果应在每一个单个结果应在75%-125%之间之间 Dec 2006 4/30/2021 49 FDAFDA终混颗粒终混颗粒 及制剂含量均及制剂含量均 匀度的判定匀度的判定 Dosage Units During Filli

55、ng or compression take 7 dosage unit samples from each of at least 20 locations From blend, sample at least 10 locations, with at least 3 replicates from each location Blend Sample Criteria: RSD5.0% and all individuals are within +/- 10% of mean (absolute)1 Assay 1 per location Meet criteria? Assay

56、at least 3 dosage units per each location, weight correct each result Dosage Unit Readily Pass Criteria: RSD of all individuals 4.0%, Each location mean is within 90.0% - 110.0% of target potency, and all individuals are within 75.0% and 125.0% of target potency2 Meet criteria? Adequate Powder MixAs

57、say remaining dosage units from each location (7 per location altogether), weight correct each result Dosage Unit Marginally Pass Criteria: RSD of all individuals 6.0%, Each location mean is within 90.0% - 110.0% of target potency, and all individuals are within 75.0% and 125.0% of target potency2 M

58、eet criteria? Assay 2nd and 3rd blend samples from each location Investigate original criteria “failure” Investigation points to blend sampling error or some other attributable cause Is mixing problem identified? Assay at least 7 dosage units per each location, weight correct each result Blend is no

59、t uniform Go back to development Blend is not uniform or post blending practices are causing segregation NoYes YesNo No No Yes Yes Dec 2006 4/30/2021 50 验证中溶出度的结果的判定验证中溶出度的结果的判定 样品的取得样品的取得 为了充分的证明验证结果的可靠性和具有代表性，验证过程的取为了充分的证明验证结果的可靠性和具有代表性，验证过程的取 样量比常规生产取样量要多。样量比常规生产取样量要多。 需要对不同时段的片剂、胶囊进行取样。一般所取样品应含盖

60、：需要对不同时段的片剂、胶囊进行取样。一般所取样品应含盖： 开批、开机（不同班次）、中间、班末、批末等时段生产的产品。开批、开机（不同班次）、中间、班末、批末等时段生产的产品。 根据以往数据、经验和可利用的判别标准决定取样量。根据以往数据、经验和可利用的判别标准决定取样量。 至少至少12个，应为个，应为6X (如：如：24，36） Dec 2006 4/30/2021 51 验证中溶出度的结果的判定验证中溶出度的结果的判定 判别标准判别标准 Bergums 溶出度判别方法溶出度判别方法 （适用于速释和缓释）（适用于速释和缓释） 此判别标准的基础是此判别标准的基础是USP 25 和和: 速释片剂