ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化课件

1、ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 ALKNSCLC全程化管理 如何让患者OS获益最大化 ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 PROFILE 1014: 克唑替尼（Crizotinib)与以铂为 基础的化疗在未经治疗的ALK 阳性非小细胞肺癌 患者中的III期研究: Tony S. Mok,1 Dong-Wan Kim,2 Yi-Long Wu,3 Kazuhiko Nakagawa,4 Tarek Mekhail,5 Enriqueta Felip,6 Federico Cappuzzo,7 Jolanda Paolini,8 Tiziana Usari,8 Keith

2、Wilner,9 Fiona Blackhall,10 Benjamin J. Solomon11 Tony S. Mok et al. ESMO 2017 Abstract No. LBA50 ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 PROFILE 1014研究背景 Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777 ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 PRO 研究设计 主要入组标准 FISH法测定ALK阳性a 局部晚期，复发或转移非鳞 NSCLC 无既往治疗的晚期患者 ECOG PS 02 病灶可测量 经治稳定的脑转移患者可入组

3、N=343 克唑替尼 250 mg BID PO, 连续用药 (N=172) 培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂 75 mg/m2 或卡铂 AUC 56 q3w, 6个周期 (N=171) 研究终点 主要终点 PFS (RECIST v1.1, IRR审核) 次要终点 ORR OS 安全性 患者生活质量报告(EORTC QLQ-C30, LC13, EQ-5D) 随 机 分 组 疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c aALK状态由中心实验室检测，采用Abbotts Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit b分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亚洲

4、人 vs. 非亚洲人，脑转移 （有 vs. 无） cIRR审核 b 研究时间：2011-01 2013-07 Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777 4 中位随访时间46个月 ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 aThere were no significant differences between the groups in any of the characteristics listed in this table; bRace was self-reported; CECOG PS was assessed at t

5、he time of screening; the score was not reported for one patient in the crizotinib group. Scores range from 0 to 5, with higher scores indicating increasing disability; an ECOG PS of 0 indicates that the patient is fully active, 1 that the patient is ambulatory but restricted in strenuous activity,

6、and 2 that the patient is ambulatory and capable of self-care but is unable to work. 基线临床特征（ITT人群）a 特征克唑替尼组 (N=172)化疗组 (N=171) 年龄 岁 中位5254 范围22761978 男性 例. (%)68 (40)63 (37) 人种 例. (%)b 高加索人91 (53)85 (50) 亚洲人77 (45)80 (47) 其他4 (2)6 (4) 吸烟 例. (%) 无吸烟史106 (62)112 (65) 既往吸烟56 (33)54 (32) 目前吸烟10 (6)5 (3)

7、 组织学 例. (%) 腺癌161 (94)161 (94) 非腺癌11 (6)10 (6) ECOG 评分 例. (%)c 0 / 1161 (94)163 (95) 210 (6)8 (5) 病变范围 例. (%) 局部晚期4 (2)3 (2) 转移168 (98)168 (98) 脑转移 例. (%)45 (26)47 (27) Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777 Tony S. Mok et al. ESMO 2017 Abstract No. LBA50 ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 克唑替尼组 (N=172

8、) 化疗组 (N=171) 事件, n (%)100 (58)137 (80) 中位, 月10.97.0 HR (95% CI)0.45 (0.350.60) Pa0.001 PFS概率(%) 100 80 60 40 20 0 05101520253035 时间 (月) 172120653819710 17110536122100 风险人数 赛可瑞组 化疗组 Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777 主要终点：PFS（IRR审核，ITT人群） a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验 ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 主要终点

9、：OS(ITT 人群) 两组中位随访46 个月 HR 0.760 (95%CI: 0.548, 1.053); aP=0.0978 80 60 40 20 0 总生存率(%) 35 月 05101520253040455055606570 No. at risk a2-sided p-value from the log-rank test stratified by ECOG PS, race, brain metastases. 4 年OS率： 克唑替尼组: 56.6% 化疗组： 49.1% 克唑替尼组 (N=172) 化疗组 (N=171) 死亡, 例 (%)71 (41.3)81 (4

10、7.4) 中位OS (95% CI), 月NR (45.8, NR)47.5 (32.2, NR) 克唑替尼组17215714412811198897965513620810 化疗组171150131118100898273634631211110 100 Tony S. Mok et al. ESMO 2017 Abstract No. LBA50 ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 克唑替尼组 (N=172)化疗组 (N=171) 进展后患者的序贯治疗 1st序贯治疗2nd序贯治疗 1st序贯治疗 2nd序贯治疗 n (%)n (%)n (%) n (%) Crizotinib3

11、 (1.7)5 (2.9)144 (84.2)4 (2.3) Alectinib16 (9.3)5 (2.9)013 (7.6) Ceritinib16 (9.3)12 (7.0)1 (0.6)22 (12.9) Brigatinib3 (1.7)005 (2.9) Lorlatinib3 (1.7)3 (1.7)04 (2.3) 非ALK TKI治疗55 (32.0)23 (13.4)3 (1.8)23 (13.5) 化疗53 (30.8)20 (11.6)1 (0.6)20 (11.7) PD1/PDL101 (0.6)01 (0.6) 其他2 (1.2)2 (1.2)2 (1.2)2 (

12、1.2) 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)41 (23.8)25 (14.5)145 (84.8)48 (28.1) Tony S. Mok et al. ESMO 2017 Abstract No. LBA50 ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 如果未进行交叉治疗 患者的OS结果如何? 8 Tony S. Mok et al. ESMO 2017 Abstract No. LBA50 ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 80 60 40 20 0 总生存率(%) 606570 + Censored HR = 0.346 (95% bootstrap CI: 0.081, 0.

13、718) 100 3540 月 0510 15202530455055 No. at risk a 随机化到化疗组的患者中有144(84.2% 84.2%）在疾病进展后接受克唑替尼二线治疗，随机化到克唑替尼治疗组的患者中有33（19.2%19.2%）接受二线 培美+顺铂/卡铂化疗。 RPSFT(Rank-Preserving Structural Failure Time )模型 假设可观察到未交叉的OS 假设: 两治疗臂的随机期和交叉期的疗效相同 两治疗臂其他全身治疗对OS的影响一致 克唑替尼 (N=172) 化疗 (N=171) 59.8 (46.6, NR) 克唑替尼组172158147

14、136123109988771563822910 化疗组1711401025212444331110 mOS (95% CI), 月19.2 (13.6, NR) 使用RPSFT模型对交叉a导致的混杂效应进行 校正后 最终OS结果 Tony S. Mok et al. ESMO 2017 Abstract No. LBA50 ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化10 疾病进展后序贯治疗对OS的影响： ALK TKI治疗 vs. 非 ALK TKI治疗 NR, not reached 序贯治疗，例 (%)克唑替尼(N=172) 化疗 (N=171) ALK TKI治疗) 患者数57 (3

15、3.1)145 (84.8) 死亡,例 (%)11 (19.3)66 (45.5) 中位 OS, 月 (95% CI)1 NR (NR, NR)2 49.5 (41.0, NR) 非ALK TKI治疗 患者数37 (21.5)3 (1.8) 死亡, 例 (%)25 (67.6)2 (66.7) 中位 OS, 月 (95% CI)3 20.8 (14.4, 31.8)412.1 (2.2, NR) Tony S. Mok et al. ESMO 2017 Abstract No. LBA50 ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 No. at risk 克唑替尼治疗后其他ALK TKI治

16、疗57 克唑替尼治 疗后其他非ALK TKI治疗 化疗后其他ALK TKI治疗57 化疗后其他 非ALK TKI 治疗 100 80 60 40 20 0 OS (%) 35 月 40 9 05101520253040455055606570 57 36 136 2 57 30 123 2 57 22 113 1 50 19 97 1 45 16 86 1 42 13 79 1 70 1 33 5 60 1 25 3 43 1 16 2 30 1 8 1 20 1 3 0 10 1 1 0 1 0 0 0 0 0 + Censored 1 2 3 4 疾病进展后序贯治疗对OS的影响： ALK

17、TKI治疗 vs. 非 ALK TKI治疗 Tony S. Mok et al. ESMO 2017 Abstract No. LBA50 ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 总生存率(%) 100 80 60 0 月 0510152025303540455055606570 57 145 23 57 136 12 57 123 6 57 113 4 50 97 2 45 86 2 42 79 2 40 70 2 33 60 2 25 43 2 16 30 0 8 20 0 3 10 0 1 1 0 0 0 0 No. at risk 克唑替尼治疗后 其他ALK TKI治疗 化疗后其

18、他ALK TKI治疗 化疗后未系统治疗 11例死亡例死亡;中位中位OS: 未达标未达标 + Censored 66例死亡例死亡;中位中位OS: 49.5个月个月; (95% CI, 41.0, NR ) 40 13例死亡例死亡 ; 中位中位OS: 6.1 个月个月; (95% CI: 4.9 19.2) 20 随机治疗期疾病进展后： 序贯ALK TKI、非ALK TKI治疗和不治疗对整体OS的影响 Luis Paz-Ares. ESMO 2017 Invited Discussant LBA50, 12980 and 12990 PP-XLK-CHN-0081 Expiration Date:

19、 2018-9-25 ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 安全性： 30%出现全因AEs aAEs in 30% of patients from either data cut off date and are listed in decreasing order of frequency from the 30 November 2013 data cutoff.bClustered term. AEsa, n (%)截止至：2013.11.30LSLV：2016.11.30 视觉障碍b122 (71.3)125 (73.1) 腹泻105 (61.4)112 (65.5) 恶心

20、95 (55.6)101 (59.1) 水肿b 83 (48.5) 90 (52.6) 呕吐 78 (45.6) 87 (50.9) 便秘 74 (43.3) 78 (45.6) 转氨酶升高b 61 (35.7) 67 (39.2) 上呼吸道感染b 55 (32.2) 68 (39.8) 食欲减退 51 (29.8) 60 (35.1) 疲劳 49 (28.7) 54 (31.6) 克唑替尼 (N=171) Tony S. Mok et al. ESMO 2017 Abstract No. LBA50 ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 通过对两组患者近46个月的中位随访，该研究获得

21、了迄今为止所有IV期NSCLC 患者最高的4年生存率数据； 克唑替尼组与化疗组的OS差异无统计学意义 (HR：0.760 95% CI: 0.548, 1.053)； 克唑替尼治疗后序贯其他TKI药物治疗组的OS最长，而化疗后序贯非TKI或者其 他治疗OS最差； 化疗不是理想的一线治疗方案； 长期克唑替尼治疗未发现意外不良反应。 PRO OS 数据总结 Tony S. Mok et al. ESMO 2017 Abstract No. LBA50 Luis Paz-Ares. ESMO 2017 Invited Discussant LBA50, 12980 and 12990 ALK阳性NS

22、CLC全程化管理OS获益最大化 Crizotinib / Ceritinib / Alectinib 哪个是ALK阳性NSCLC一线首选TKI？ ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 优选PFS？ 色瑞替尼色瑞替尼 (N=189) 化疗化疗 (N=187) 事件, n (%)89 (47.1)113 (60.4) 中位 (95% CI), 月 16.6 (12.6, 27.2) 8.1 (5.8, 11.1) Hazard ratio (95% CI) = 0.55 (0.42, 0.73) Stratified Log-rank p-value 0.001 ASCEND-4 研究 A

23、LEX 研究 Alice Shaw, et al. N Engi J Med. 2017 Aug 31;377(9):829-838 Soria JC et al. Lancet.2017 Mar 4;389(10072):917-929. Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008 克唑替尼Alectinib 事件数(%)92 (61)63 (41) ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 CRIZOTINIB CRIZOTINIB CRIZOTINIB CERITINIB CERITINIB BRIGATINIB ALECTIN

24、IB ALECTINIB 最佳序贯？ 实现OS最大获益 Benjamin Besse. ESMO 2017 controversy session 10/9/2017 晚期肺癌的治疗是一场马拉松，不只是用单种方案来管理 OSOS Based on RECIST PFS:Based on RECIST PFS: do you really do you really stop at stop at +20%/ brain PD?+20%/ brain PD? ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 晚期NSCLC靶向治疗和标准治疗研究显示： ORR与OS、PFS与OS之间无关联 共纳入了自

25、2003年以来提交给FDA的治疗晚期非小细胞肺癌的14项研究（N = 12,567）。治疗效应 的对数尺度散点图显示：在ORR与总生存之间（R2 = 0.09）或PFS与总生存之间（R2 = 0.08）未观 察到关联，这可归因于总生存分析的一些混杂因素，如交叉、后续治疗和进展后生存期长。 J Clin Oncol. 2015 Mar 20;33(9):1008-14. ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 Alex 试验 Alectinib尚未体现OS优势 没有Cross-over Benjamin Besse. ESMO 2017 controversy session 10/9/2017 ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 剖析一代和二代ALK-TKI不同耐药机制 Gainor et al . Cancer discovery 2016 二代ALK-TKI治疗后发生更高比例的ALK耐 药突变 ALK阳性NSCLC全程化管理OS获益最大化 Crizotinib-resistant cases Second generation ALK TKI-resistant cases ALK a