接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理

1、接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 一一 .慢性乙型肝炎概述慢性乙型肝炎概述 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 全球全球HBV感染流行情况感染流行情况 20亿人曾感染亿人曾感染HBV, 占全占全 球人口球人口1/3 慢性慢性HBV感染者约感染者约3.54亿，其亿，其 中亚洲占中亚洲占2/3,中国占中国占1/3 全球全球60亿人口亿人口 15%25%最终将死于与最终将死于与 HBV有关肝病有关肝病 每年全球死亡每年全球死亡75100万万 例，占死因第例，占死因第7位位 Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11

2、:97-107 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 9.74% in 1992 7.18% in 2006 2008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万 全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例 中国乙肝病毒感染现状中国乙肝病毒感染现状 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 乙肝病毒的病原学 u 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝属嗜肝 DNA病毒科病毒科 (hepadnaviridae)，基，基 因组长约因组长约 3.2kb， 为部分双链环状为部分双链环状 DNA 中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 中华医学会慢性乙型肝炎防治指南

3、2005.12 部分双链 的DNA 胞浆膜 乙肝病毒的复制过程乙肝病毒的复制过程 细胞核细胞浆 内质网 A(n) 有感染性的 HBV毒粒 (-)-DNA mRNAcccDNA 有感染性的 HBV毒粒 有包膜的 前基因组 肝细胞 转录 逆转录 HBsAg的 囊膜 抗原成分 翻译 mRNA 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 HBV感染的转归感染的转归 “持续病毒复制持续病毒复制” 是慢性乙肝病情进展的主要病因是慢性乙肝病情进展的主要病因 肝细胞癌肝细胞癌 急性急性HBV感染感染 慢性慢性 HBV 感染感染 5%-10%成年期感染 95% 围产期/婴幼 儿期感染 肝硬化肝硬化 慢性肝炎慢性肝炎 5年內

4、年內12%-20% 5年內年內6%-15%5年內年內20%-23% 10-30% 失代偿肝硬化失代偿肝硬化 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 n抗-HBc, 抗-HBc-IgM n抗-HBe n抗-HBs 肝脏功能的指标 n胆红素 n白蛋白 n凝血时间 病毒学和血清学物指标 nHBV DNA nHBeAg nHBsAg 肝细胞损害的指标 nALT nAST n胆红素 乙肝的实验室诊断乙肝的实验室诊断 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 HBV感染 携带者慢性乙肝 HBeAg- 慢乙肝 乙肝 肝硬化 乙肝相 关肝癌 隐匿性慢 性乙肝 HBV 携带者 非活动性 HBsAg携带 者 轻、中、重 活动期和静

5、 止期 代偿期失代偿期 HBeAg+ 慢乙肝 急性乙肝 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 HBeAg + (wild)HBeAg - / 抗抗-HBe + ALT HBV-DNA 正常或轻正常或轻CHB中重度中重度CHB中重度中重度CHB正常或轻度正常或轻度 CHB 肝硬化肝硬化 非活动性携带状态非活动性携带状态HBeAg 慢乙肝慢乙肝HBeAg + 慢乙肝慢乙肝 免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期免疫控制期免疫控制期 再活动期再活动期 肝硬化肝硬化 109-1010 cp/ml 104-108 cp/ml 103 cp/ml 非活动肝硬化非活动肝硬化 慢性HBV感染自然史 慢性慢性HBV

6、携带者携带者 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 u 最大限度地长期抑制或消除HBV u 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 u 延缓和阻止疾病进展 u 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生 u 从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎的总体治疗目标 中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 抗病毒治疗可以显著降低肝癌发生率 Liaw YF, et al.N Engl J Med. 2004;351:1521-1531 安慰剂安慰剂

7、(n=215) 拉米夫定拉米夫定 (n=436) 诊断时间（月）诊断时间（月） 拉米夫定拉米夫定 安慰剂安慰剂 不包括第一年的不包括第一年的5个病例个病例: HR:0.47（P=0.052）0.49(P=0.047) 诊断诊断HCC的比例（的比例（%） 7.4% 3.9% 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 乙肝抗病毒药物发展情况 聚乙二醇干扰 素- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2 替比夫定替比夫定 恩替卡韦恩替卡韦 聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰

8、素素- 2a 阿德福韦酯阿德福韦酯 拉米夫定拉米夫定 IFN- 2b USFDA SFDA 替诺福韦替诺福韦 克立夫定克立夫定 恩曲他滨恩曲他滨 帕拉德福韦帕拉德福韦 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 HBsA g 衣壳衣壳 部分双链部分双链 DNA 拉米夫定拉米夫定 阿德福韦阿德福韦 恩替卡韦恩替卡韦 替比夫定替比夫定 A(n) 有感染性的有感染性的 乙肝病毒颗乙肝病毒颗 粒粒 (-)-DNA 有感染性的有感染性的 乙肝病毒颗乙肝病毒颗 粒粒 mRNAcccDNA DNA多聚酶多聚酶 RT 被包裹的被包裹的 前基因组前基因组 mRNA 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 EASL Clinical

9、 Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242. 不同药物治疗1年HBV DNA检测不到的比例 HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率（非头对头研究数据） 患者比例（%） 治疗1年时 上述临床试验采用不同的上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，检测方法， 且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242. 上述临床试验采用不同的上

10、述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，检测方法， 且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待 患者比例（%） 治疗治疗1年时年时 不同药物治疗1年HBV DNA检测不到的比例 HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率（非头对头研究数据） 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 不同药物治疗不同药物治疗1年年 HBeAg血清学转换发生率血清学转换发生率 EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42 PEG-IFN LAM ADV ETV LdT

11、TDF 30% 22% 12% 21% 23%21% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% HBeAg血清学转换发生率 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 不同药物治疗不同药物治疗1年年HBsAg消失率消失率 3% 0 2% 3% 1%1% 0 1 2 3 4 5 PegLA MADVETVLd TTDF % HBsAg Loss 4% 00 1%1%2,000IU/mL的患者应每6-12个月接受一次 超声检查。 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 对有HCC高危因素的、生活在超声不易进行 超声检查地区的HBV携带者，应考虑使用 AFP定期筛查。 接受

12、化疗的乙肝患者的抗病毒处理 2.关于需接受免疫抑制性或细胞毒关于需接受免疫抑制性或细胞毒 性治疗的性治疗的HBV携带者的治疗建议携带者的治疗建议 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 在开始化疗或免疫抑制治疗之前，HBV感染 高危患者应进行HBsAg和抗-HBc检测。 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 在开始肿瘤化疗或一定疗程免疫抑制治疗 之前，建议对HBV携带者进行预防性抗病毒 治疗。 a. HBV DNA基线水平2,000 IU/mL)的患 者应继续治疗直到达到如免疫功能正常的 患者一样的治疗终点。 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 c. 假如预期治疗疗程短( 5xULN时开始LAM治疗 每月监测A

13、LT Lim LL et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 193944. 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 化化疗期间疗期间HBV再再活动活动 预防预防治疗与延期治疗治疗与延期治疗 Lim LL et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 193944. 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 化化疗期间疗期间HBV再再活动活动 预防预防治疗与延期治疗治疗与延期治疗 香港Prince of Wales医院接受化疗的258例HBsAg(+)患者 nNHL 45例, 乳腺癌 81例, 结肠癌 67例, 妇科肿瘤 25例, 肺癌 1

14、3例 n65例接受LAM预防治疗，193例为对照 Yeo W et al. J Clin Oncol 2004; 22: 92734. 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 预防预防治疗与提前治疗治疗与提前治疗 香港Queen Mary医院30例HBsAg(+) NHL 患者 随机化研究 (1:1) 预防治疗 (n = 15) u化疗前1周开始LAM治疗 u化疗结束后6周停止LAM治疗, WCC 4 x 109/l 提前治疗 (n = 15) u ALT前出现DNA即开始LAM治疗 u化疗后6周停止LAM治疗，WCC 4 x 109/l 1. 每2周监测一次 (ALT和HBV DNA) Lau GK

15、 et al. Gastroenterology 2003; 125: 17429. 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 Lau GK et al. Gastroenterology 2003; 125: 17429. 预防预防治疗与提前治疗治疗与提前治疗 010203040 无肝病复发的生存率无肝病复发的生存率 (%) 0 20 40 60 80 100 010203040 化疗时间化疗时间 无再活动的生存率无再活动的生存率 (%) p = 0.002 2例例 急性肝衰竭急性肝衰竭 0 20 40 60 80 100 化疗时间化疗时间 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 提前治疗的问题： 预防预防治

16、疗与提前治疗治疗与提前治疗 对对所有所有HBsAg(+)患者进行预防患者进行预防 更加更加经济、安全经济、安全 u 不能不能预防所有的肝衰竭预防所有的肝衰竭/死亡死亡 u 仅仅适于适于“极低极低危险危险”者者 l未未接受甾体类固醇、细胞毒性药物、抗接受甾体类固醇、细胞毒性药物、抗CD20等等 l基线基线HBV DNA()、ALT正常正常 l基线基线无纤维化无纤维化 (需需行肝活检行肝活检) u费用昂贵费用昂贵 l监测监测HBV DNA的的费用是费用是LAM预防治疗的预防治疗的4倍倍 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 21项研究符合预先制定的标准 (2项RCT、14项前瞻 性 、5项回顾性队列研究

17、) 17项在东亚、2项在土耳其、1项在以色列、1项在 意大利 313例患者接受LAM提前治疗 532例患者为对照 (7项研究为LAM延期治疗、14项研 究未予LAM治疗) Katz et al in J Viral Hep 2008; 15: 89-102 关于关于LAM治疗治疗HBsAg(+) 化疗患者的荟萃分析化疗患者的荟萃分析 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 Katz et al in J Viral Hep 2008; 15: 89-102 关于关于LAM治疗治疗HBsAg(+) 化疗患者的荟萃分析（化疗患者的荟萃分析（%） 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 化化疗期间疗期间HBV再再活

18、动活动 特殊问题特殊问题 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 LAM预防治疗延迟预防治疗延迟HBV再再活动活动 香港Queen Mary医院46例HBsAg(+)患者 nNHL 33例；其他血液系统恶性肿瘤13例； uLAM预防治疗至化疗后12周 n监测再活动 u每2周随访一次ALT、DNA，共12周，随后每4周一次 u随访期：26个月(6-76) l再活动的危险再活动的危险 预防治疗期间：0/46 预防治疗结束后：预防治疗结束后：11/46 Hui CK et al. Gut 2005; 54: 15971603. 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 Hui CK et al. Gut 2005;

19、54: 1597603. LAM预防治疗撤药后的高预防治疗撤药后的高HBV DNA水平者易发生再活动水平者易发生再活动 延长延长LAM预防治疗时间看延迟预防治疗时间看延迟HBV再活动发生的风险再活动发生的风险 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 LAM耐药的化疗患者，加用耐药的化疗患者，加用ADV防止防止HBV再活动再活动 LamADV Enomoto M et al. J Am Gastroenterol 2004; 99: 161920; Perz-Roldn F et al. NEJM 2005; 352: 3101; Cortelezzi A et al. J Clinic Virol 2

20、006; 35: 4679; Fouillard L et al. Bone Marrow Trans 2008 in press. 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 Yeo, 2004 258 例接受化疗的HBsAg(+)患者 队列研究(非匹配) 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 预防与抢先治疗相比 30例HBsAg(+)的非霍奇金淋巴瘤患者 随机化研究 (1:1): 半个月1次监测 Lau, 2004 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 预防与抢先治疗相比 30例HBsAg(+)的非霍奇金淋巴瘤患者 随机化研究 (1:1): 半个月1次监测 Lau, 2004 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 结论结论 接受化疗、类固醇激素或抗CD20单抗 （Rituximab）的慢性HBV携带者，有 HBV再活动的高度危险 HBV再活动的发病率和死亡