【培训课件】质子泵抑制剂（PPIs）的药理学基础 （机理研究+作用因素+临床应用）

1、质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（proton pump proton pump inhibitors,ppisinhibitors,ppis）的药理学基础）的药理学基础 主要内容 5min 10 hr parietal cells ppi在体内的分布酸积聚 静止期与分泌期壁细胞的超微结构 (3) (2) (1) (1) (4) (5) (5) (6) 静止期静止期分泌期分泌期 ppi的作用模式图 ppi为何对胞浆内 的静止泵无作 用 ppi的作用过程的作用过程酸积聚和酸活化酸积聚和酸活化 sachs g, et al. aliment pharmacol ther 2006; 23 (suppl.

2、 2), 28. sachs g, et al. aliment pharmacol ther 2006; 23 (suppl. 2), 28. 不同ppi间的pka sachs g, et al. aliment pharmacol ther 2006; 23 (suppl. 2), 28. sachs g, et al. aliment pharmacol ther 2006; 23 (suppl. 2), 28. 不同ppi对质子泵作用位点的比较 与与cys 813，cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致， 但但cys822 是抑制质子泵的

3、不可逆位点是抑制质子泵的不可逆位点 可逆可逆不可逆不可逆 ppi作用消退的三种机制作用消退的三种机制 半寿期54h cys 822难以 解离 3天达最大效应 质子泵的循环再生过程 ppi作用的靶位 ppippi与与h h2 2rara的区别的区别 h2ra的浓度效应时间三维图 0 20 40 60 80 0 100 200 300 400 0.5 1.0 time (h) inhibition concentration (ng/ml) 口服losec后的浓度效应时间三维图 ppi h2ra 作用方式作用方式 决定因素决定因素 效应依赖于效应依赖于 auc (area under curve)

4、 = 浓度 时间 与药物pp的接触机率呈正比 ppippi用药无耐受现象用药无耐受现象 merki hs et al. gastroenterology 1994; 106:60-64. median time (%) ph4 p4持续时间持续时间 246810121416182022 0 20 40 60 80 100 8周后患者的治愈率周后患者的治愈率% bell nj, et al. gut 1992;33:118-24. 反流性食管炎愈合和胃内反流性食管炎愈合和胃内ph 4 持续时间的关系持续时间的关系 影响ppi临床疗效的决定因素 抑酸持续时间抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度 优化pp

5、i作用的主要途径 延长单次给药的抑酸持续时间抑酸持续时间 影响ppi作用的因素 代谢 药效的产生 药剂学过程(崩解/释放) 药动学过程 药效学过程(结合/抑酸) 治疗学过程(修复/愈合) 药剂学过程(稳定性/崩解/释放) 造成药物之间疗效差异的原因 药动学过程(adme） 治疗学过程(修复/愈合) 药效学过程(结合/抑酸) 同一ppi间差异 不同ppi间差异 ppi与h2ra间差异 抑酸药与其他药物类型间差异 药剂学因素 ppis于40oc和相对湿度75的环境中6个月后微粒外观 davidson, et al. drug development and industrial pharmacy

6、1996;22:1173-85. anders k, et al. international pharmacy journal 1996;10:210-3. 口服制剂的胃不溶性是关键口服制剂的胃不溶性是关键 不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度-ph-ph曲线曲线 ph值值 0.010.01 0.10.1 1 1 1010 100100 10001000 1 12 23 34 44.54.55 55.55.56 66.56.57 7 中国药学杂志 2003；38：360-363. ph值值 p0.01 losec ppi不同pka的影响 kromer w, et al

7、. pharmacology 1998; 56:57-70. 雷贝拉唑雷贝拉唑奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑 ph 1.2 ph 5.1 1.3 2.824.6 7.2 282 90 84 0 50 100 150 200 250 300 起效时间起效时间 ( (分钟分钟) ) 质子泵抑制剂:不同ph值活化时间 cyp2c19遗传多态性的影响 质子泵抑制剂(ppi)的代谢 cyp3a cyp2c19 ppi 无活性代谢物 cyp2c19cyp2c19酶活性的基因量效关系酶活性的基因量效关系 cyp2c19酶活性受一对等位基因调控 突变纯合子 (mut /mut) 杂合子 (w

8、t /mut) 野生型纯合子 (wt /wt) 4 时时 间间 % omp 20mg qd 1wk 或或 lan 30mg qd 1wk 相差相差25% p=0.01 hatlebak k, et al. aliment pharmacol ther 2000;14:1267. 给药频度的影响给药频度的影响 药效学角度药效学角度 分次用药增加了分次用药增加了ppi “捕获捕获”活性质子泵的机率活性质子泵的机率 药动学角度药动学角度:分次用度延长维持时间分次用度延长维持时间 0123 10 5 2.5 1.25 0.625 456 20 10 5 2.5 1.25 0.625 10 mg 20 mg mec = 1.0 剂量越大，消除越多 过筛原理 提示 慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比 ppi可与h2ra合用吗？ 泌酸过程与ppi、h2ra的作用环节 ppis h2ra ppi与h2ra不 宜合用! 妊娠期可以服用ppi吗？ losec 可以使用，其他ppi尚无充分资料，