围术期他汀治疗新证据与临床实践(1025)

1、围术期他汀治疗新证据与临床实践围术期他汀治疗新证据与临床实践 药物治疗药物治疗 抗凝药物抗凝药物 (肝素、依诺肝素、肝素、依诺肝素、 比伐卢定比伐卢定) iib/iiia 抑制剂抑制剂 抗血小板药物抗血小板药物 (阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷) 他汀他汀 其他药物其他药物 pci期间的药物治疗期间的药物治疗 药物治疗药物治疗 抗凝药物抗凝药物 (肝素、依诺肝素、肝素、依诺肝素、 比伐卢定比伐卢定) iib/iiia 抑制剂抑制剂 抗血小板药物抗血小板药物 (阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷) 他汀他汀 其他药物其他药物 pci期间的药物治疗期

2、间的药物治疗 prove it-pci亚组：亚组： pci术后阿托伐他汀积极治疗术后阿托伐他汀积极治疗2年显著降低年显著降低cv风险风险 j am coll cardiol 2009;54:22905 prove it研究中研究中2,868名接受名接受pci的的acs患者，随访患者，随访2年年 主要终点：全因死亡、心梗、因不稳定性心绞痛住院、主要终点：全因死亡、心梗、因不稳定性心绞痛住院、30天后血运重建、卒中天后血运重建、卒中 普伐他汀普伐他汀40mg/d 阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/d 5% 10% 15% 20% 30% primary endpoint hr 0.78 95%ci 0

3、67-0.91 p0.001 0% 0120240360720480 时间时间(天）天） 600 25% 2007年年acc/aha发表发表ua/nstemi管理指南：管理指南： 无论基线无论基线ldl-c，所有，所有acs患者均应给予积极他汀治疗患者均应给予积极他汀治疗 circulation, 2007;116(7):e148-304 所有所有ua/nstemi患者均应在入院患者均应在入院24小小 时检测血脂时检测血脂 无论基线无论基线ldl-c水平水平，ua/nstemi患患 者及血管重建术后患者者及血管重建术后患者均应给予他汀治均应给予他汀治 疗疗(证据级别：证据级别：a) 住院患者均

4、应在住院患者均应在出院前启动降脂治疗出院前启动降脂治疗 (证据级别：证据级别：a) ldl-c水平升高水平升高(100mg/dl)的的 ua/nstemi患者应积极控制患者应积极控制ldl-c水水 平至平至5uln ck-mb1uln eur. heart j 2002;23:869 jacc 2003;42:1406 jacc 1991;17:621 5.3% 24% 6% 19% 15% uln：正常上限：正常上限 pci围术期心肌坏死发生率高围术期心肌坏死发生率高 pci围术期心肌坏死围术期心肌坏死(ck-mb升高升高)，将导致，将导致 术后死亡风险显著升高术后死亡风险显著升高 jacc

5、 2003;42:1406 u 荟萃分析：荟萃分析：7项评估项评估ck-mb水平与死亡风险的研究，共包括水平与死亡风险的研究，共包括23,230名接受名接受 pci手术的患者手术的患者 1 12 23 34 45 50.20.2 0.40.4 0.60.6 0.80.8 ck-mb 1-3 uln vs. ck-mb 1-3 uln vs. 正常正常 ck-mb 3-5 uln vs. ck-mb 3-5 uln vs. 正常正常 ck-mb 3-5 uln vs. ck-mb 3-5 uln vs. 正常正常 1.5 (1.2-1.8) 1.5 (1.2-1.8) p0.001 p0.001

6、 rr (95% ci) rr (95% ci) 1.8 (1.4-2.4) 1.8 (1.4-2.4) p0.001 p0.001 3.1 (2.3-4.2) 3.1 (2.3-4.2) p0.001 p0.001 uln：正常上限 armyda-1: 阿托伐他汀阿托伐他汀用于pci治疗的 稳定型chd患者 2004200520062007 armyda-2: pci术前使用高剂量氯吡格雷负 荷量治疗 armyda-3: cabg术前使用阿托伐他汀阿托伐他汀 治疗 armyda-acs: 阿托伐他汀阿托伐他汀用于行pci治疗 的不稳定型chd (acs)患者 pasceri v, et al

7、. circulation. 2004;110:674-678 patti g, et al. circulation. 2005;111:2099-2106 patti g, et al. circulation. 2006;114:1455-1461 patti g, et al. j am coll cardiol 2007;49:12721278 germano di sciascio, et al. jacc 2009;54:558-565 20082009 armyda-recapture: 阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg用于长期 使用他汀治疗的患者 armyda研究：在研究：在p

8、ci患者中进行的系列研究患者中进行的系列研究 pasceri v, et al. circulation. 2004;110:674-678 patti g, et al. circulation. 2005;111:2099-2106 patti g, et al. circulation. 2006;114:1455-1461 patti g, et al. j am coll cardiol 2007;49:12721278 germano di sciascio, et al. jacc 2009;54:558-565 armyda系列研究：小结系列研究：小结 armyda-1 arm

9、yda-acs armyda-recapture armyda-3 无论无论 acs or 稳定型冠心病患者稳定型冠心病患者 无论无论 术前接受他汀术前接受他汀 or 未接受他汀治疗未接受他汀治疗 无论无论 术前数天术前数天 or 负荷量他汀治疗负荷量他汀治疗 pci术患者均能从阿托伐他汀治疗中获益术患者均能从阿托伐他汀治疗中获益 cabg术前阿托伐他汀治疗降低术后术前阿托伐他汀治疗降低术后 房颤风险房颤风险 研究人群：研究人群：pci、cabg和非心脏手术和非心脏手术 随机方案：术前他汀治疗随机方案：术前他汀治疗 vs. 对照组对照组 对照包括安慰剂、常规治疗和低剂量他汀治疗对照包括安慰剂、

10、常规治疗和低剂量他汀治疗 主要终点：术后非致死性心梗主要终点：术后非致死性心梗 定义为定义为pci术后术后ck-mb2-3 uln或术后或术后q波波mi esc 2010最新报道：他汀术前应用的荟萃分析最新报道：他汀术前应用的荟萃分析 winchester de, wen x, xie l, bavry aa. jacc 56(14):1099-1109 .1110 支持他汀组支持他汀组支持对照组支持对照组 0.57 (0.46, 0.70) 0.47 (0.28, 0.78) 0.38 (0.11, 1.33) 0.51 (0.23, 1.11) 0.46 (0.20, 1.06) 0.65

11、 (0.24, 1.79) 0.08 (0.00, 1.47) 0.98 (0.20, 4.74) 2.00 (0.19, 21.49) 0.50 (0.05, 5.43) 0.32 (0.01, 7.82) 0.59 (0.47, 0.74) 0.83 (0.54, 1.30) 0.29 (0.10, 0.84) 0.33 (0.06, 1.49) 0.50 (0.10, 2.44) 0.30 (0.10, 0.90) 0.41 (0.17, 0.97) 0.20 (0.02, 1.71) 0.00 (0.40, 0.91) 0.83 (0.38, 1.84) 0.51 (0.27, 0.9

12、7)10.09 6.67 24.48 0.92 5.69 3.59 1.66 1.88 3.69 21.60 80.27 0.41 0.74 1.68 0.74 0.51 4.09 6.20 6.84 2.60 15.64 100.00 pci yun et al veselka et al naples ii jia et alarmyda-recapture armyda-acs kinoshita et al bozbas et al armyda brigori et al 汇总汇总l (-squared=0.0%, p=0.455) cabg ji et al mannacio et

13、 al song et al christenson et al armyda-3 汇总汇总 (-squared=0.0%, p=0.480) 非心脏手术非心脏手术 decrese-iii decrese-iv durazzo et al 汇总汇总 (-squared=0.0%, p=0.926) 总体总体 (-squared=0.0%, p=0.734) 注注: 权重来自随机效应分析权重来自随机效应分析 rr (95% ci)权重权重 esc 2010最新荟萃分析：最新荟萃分析： 术前他汀治疗显著降低术后非致死性心梗风险术前他汀治疗显著降低术后非致死性心梗风险 winchester de,

14、wen x, xie l, bavry aa. jacc 56(14):1099-1109 术前他汀治疗 降低pci术后mi：nnt 17 降低cabg后房颤：nnt 6 降低非心脏手术后mi：nnt 24 结论及临床意义结论及临床意义 pre-procedural statin therapy should become an increasingly important strategy to improve the safety of invasive procedures. 术前他汀治疗是为侵入性手术操作术前他汀治疗是为侵入性手术操作 保驾护航的重要策略！保驾护航的重要策略！ winc

15、hester de, wen x, xie l, bavry aa. jacc 56(14):1099-1109 jacc 2010随刊评论随刊评论 kim a. eagle jacc 2010 in press online 鉴于有充分的生物学基础及临床研究证据，鉴于有充分的生物学基础及临床研究证据，所有所有接接 受受pci的患者术前都应该进行他汀治疗，除非有禁忌的患者术前都应该进行他汀治疗，除非有禁忌 症。事实上，症。事实上，是该考虑给经典药物他汀一个是该考虑给经典药物他汀一个“新新 适应症适应症”的时候了的时候了！ it is time to consider a new indicat

16、ion for an old friend -kim a. eagle(密歇根大学密歇根大学health system心脏中心主任心脏中心主任) kim a. eagle jacc 2010 in press online 围术期他汀治疗获益的生物学基础围术期他汀治疗获益的生物学基础 hmg-coa 甲羟戊酸甲羟戊酸 异戊烯焦磷酸异戊烯焦磷酸 焦磷酸香叶酯焦磷酸香叶酯 焦磷酸法尼酯焦磷酸法尼酯 鲨烯鲨烯 四异戊二烯焦磷四异戊二烯焦磷(ggpp) 法尼酯化的蛋白法尼酯化的蛋白 胆固醇胆固醇 ldl-c 类固醇类固醇 维生素维生素d 异戊烯基化的蛋白异戊烯基化的蛋白 rho-gtp结合蛋白结合蛋白

17、 激活有丝分裂激活有丝分裂 蛋白激酶蛋白激酶 血红素血红素a 多萜醇多萜醇 泛醌泛醌 ras蛋白蛋白 影响细胞内信号传导，蛋白激酶的开关影响细胞内信号传导，蛋白激酶的开关 机制机制 稳定斑块稳定斑块(减少微血栓减少微血栓) 改善内皮功能和微循环改善内皮功能和微循环 减少血小板聚集减少血小板聚集 (?) 抗炎症作用抗炎症作用 (降低降低 crp) 对心肌细胞的直接保护作用对心肌细胞的直接保护作用 他汀和心肌保护：可能的机制他汀和心肌保护：可能的机制 patti g et al. jacc 2006;48:1560-1566 机制机制 稳定斑块稳定斑块(减少微血栓减少微血栓) 改善内皮功能和微循环

18、改善内皮功能和微循环 减少血小板聚集减少血小板聚集 (?) 抗炎症作用抗炎症作用 (降低降低 crp) 对心肌细胞的直接保护作用对心肌细胞的直接保护作用 他汀和心肌保护：可能的机制他汀和心肌保护：可能的机制 patti g et al. jacc 2006;48:1560-1566 健康男性受试者（健康男性受试者（n=8），阿托伐他汀），阿托伐他汀80 mg/日，服用日，服用30天后中断治疗天后中断治疗 laufs u et al. am j cardiol 2001,88:1306 *p80岁，岁，n=30) 拒绝参与拒绝参与 (n=10) 排除排除8名患者：名患者： 血管痉挛血管痉挛 (n

19、=6) 旁路手术旁路手术 (n=2) 急诊大剂量阿托伐他汀急诊大剂量阿托伐他汀(80mg) n=90 韩国韩国statin-stemi研究研究 阿托伐他汀阿托伐他汀 (10mg) n=86 阿托伐他汀阿托伐他汀(10mg) n=85 主要终点：30天mace；次要终点：冠脉微血管心肌灌注指标 韩国韩国statin-stemi 研究研究：围术期负荷量：围术期负荷量 阿托伐他汀治疗显著改善冠脉微血管心肌灌注阿托伐他汀治疗显著改善冠脉微血管心肌灌注 校正校正timi帧数帧数(ctfc) p=0.01 90分钟心肌呈色分级分钟心肌呈色分级 p=0.02 阿托伐他汀阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀阿托伐他

20、汀80mg kim. et al. j am coll cardiol intv 2010;3:332-339 机制机制 稳定斑块稳定斑块(减少微血栓减少微血栓) 改善内皮功能和微循环改善内皮功能和微循环 减少血小板聚集减少血小板聚集 (?) 抗炎症作用抗炎症作用 (降低降低 crp) 对心肌细胞的直接保护作用对心肌细胞的直接保护作用 他汀和心肌保护：可能的机制他汀和心肌保护：可能的机制 patti g et al. jacc 2006;48:1560-1566 0 20 40 60 80 100 icam-1vcam-1e-选择素选择素 30 59 78 38 40 42 术后术后24小时与

21、基线相比改变小时与基线相比改变 (%) p=0.0001 p=0.20 p=0.0001 无损伤无损伤有损伤有损伤有损伤有损伤无损伤无损伤 e-选择素峰值水平选择素峰值水平 (ng/ml) 5860 67 75 0 15 30 45 60 75 p=0.55 p=0.33 p=0.0008 阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂 他汀临床获益的可能机制：减少炎症反应他汀临床获益的可能机制：减少炎症反应 (armyda-cams 结果结果) patti g et al. jacc 2006;48:1560-1566 p=0.02 crp 5 ng/l (%) 安慰剂阿托伐他汀 pasceri v, e

22、t al. circulation. 2004;110:674-678 术前阿托伐他汀治疗显著降低术前阿托伐他汀治疗显著降低crp水平水平 (armyda-1 结果结果) crp (mg/l) gaspardone et al. ajc 2002;90(7):786-789 对照对照(无他汀治疗无他汀治疗) 阿托伐他汀阿托伐他汀80mg(ptca同时同时) ptca同时给予阿托伐他汀同时给予阿托伐他汀80mg治疗显著治疗显著 降低急性期炎症反应降低急性期炎症反应 支架置入后时间支架置入后时间 * *p0.05 vs. 对照对照 慢性稳定性心绞痛患者慢性稳定性心绞痛患者(n=223), 单支血管

23、支架置入单支血管支架置入 机制机制 稳定斑块稳定斑块(减少微血栓减少微血栓) 改善内皮功能和微循环改善内皮功能和微循环 减少血小板聚集减少血小板聚集 (?) 抗炎症作用抗炎症作用 (降低降低 crp) 对心肌细胞的直接保护作用对心肌细胞的直接保护作用 他汀和心肌保护：可能的机制他汀和心肌保护：可能的机制 patti g et al. jacc 2006;48:1560-1566 bell and yellon jacc 2003;41(3):508-515 阿托伐他汀阿托伐他汀 p0.05 vs. 基线基线 p0.01 vs. 基线基线 基线基线5 um25 um 50 um 35 0 5 1

24、0 15 20 25 30 离体大鼠心脏缺血再灌注模型：再灌注即时离体大鼠心脏缺血再灌注模型：再灌注即时 给予阿托伐他汀显著减少梗死面积给予阿托伐他汀显著减少梗死面积 2，3，5-氯化三苯基四氮唑氯化三苯基四氮唑(ttc)染色评估梗死面积染色评估梗死面积 梗死面积梗死面积(%) 对照对照阿托伐他汀阿托伐他汀 对照对照 阿托伐他汀阿托伐他汀 分钟分钟 5分钟分钟 10分钟分钟 15分钟分钟 5分钟分钟 10分钟分钟 15分钟分钟 分钟分钟 p-enos密度（密度（au） 200 150 100 50 0 阿托伐他汀显著增加阿托伐他汀显著增加enos磷酸化磷酸化 bell and yellon j

25、acc 2003;41(3):508-515 p0.001 vs. 对照对照(15min) 阿托伐他汀阿托伐他汀 pi3k aktenos 对缺血再灌注的心肌保护对缺血再灌注的心肌保护 wortmanin enos 基因敲除大鼠基因敲除大鼠 阿托伐他汀对心肌细胞直接保护的可能机制阿托伐他汀对心肌细胞直接保护的可能机制 bell and yellon jacc 2003;41(3):508-515 * wortmanin：pi3k抑制剂抑制剂 european heart journal (2006) 27, 13411381 他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的 其它机制，其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事 件件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，pci 术前术前7天的阿托伐他汀天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损日治疗能降低手术操作后的心肌损 伤。伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀 类药物的降脂外作用有关。类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中在治疗前不同胆固醇水平的患者中 也观察到，长期他