ACS疾病以及长期抗血小板诊断病理基础

1、ACS疾病和长期抗血小板治疗 的病理基础 病理特点决定ACS极高易损性 易损性斑块 血小板聚集 血栓形成 血管局部冠脉树全身系统 全冠脉易损性易损性病人 易损性斑块是导致ACS的病理基础 正常.斑块破裂.斑块侵蚀.钙化结节斑块 易损性斑块的3种主要组织学亚型： 伴有血栓性并发症可能性大和进展快的所有类型的动脉粥样硬化斑块均 为易损性斑块(Vulnerable Plaque)。 Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72. ACS患者往往存在全冠脉易损性 血管内 超声 血管造 影 尸检结 果 众多患者

2、的 冠脉中存 在多个 易损性斑 块 Mann et al. Heart.1999. Burke et al. N Engl J Med.1997. 炎症因 子检测 (MPO*) Goldstein et al. N Engl J Med.2000. Nissen et al. Am J Med.2002. Rioufol et al. Circulation.2002. Buffon et al. N Engl J Med.2002. Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72. * MPO=中性粒细

3、胞髓过氧化物酶 易损性病人新概念的建立揭示ACS高易损总负荷 易损性病人 易损性斑块 易损性血液易损性心肌 易于形成血栓 易于发生致命性 心律失常 血栓性并发症可能 性大和进展快 Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation.2003;108(14):1664-72. Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation.2003;108(14):1772-8. 长期 易损性斑 块的形成 与发展 易损性血 液 急性期急性发作前 ACS的持续病理进程 斑块破 裂/侵蚀 血栓形 成 血栓形 成后急性 演变 长期

4、内皮 功能障碍、 炎症反应 多个破裂 斑块和血栓 的持续存在 其他因素 ACS病程 血小板参与ACS病理各个环节 Gawaz M, Langer H, May AE. J Clin Invest. 2005 ;115(12):3378-84. 血小板是启动动脉粥样硬化斑块形成的基石 血小板活化后，粘附于内皮细胞，并分泌CD40L、IL-1刺激内皮细胞分 泌，同时趋化白细胞形成炎症环境，致动脉粥样硬化斑块形成 血小板活化增加斑块及血液易损性 催化血液凝固 血管收缩 血块收缩 血小板活化 粘附、聚集 释放颗粒 分泌细胞因子 刺激内皮细胞 趋化白细胞 激活SMC 易形成血栓 血栓性并发症可能 性大和

5、进展快 周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社. 2006. Badimn L, Vilahur G, Padr T. Rev Esp Cardiol. 2009;62(10):1161-78. Libby P, Theroux P.Circulation 2005;111(25);3481-8. 血小板在ACS急性期血栓形成中起关键作用 周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社. 2006. Pollack CV Jr, Goldberg AD. J Emerg Med. 2008;34(4):417-28. 血小板参与血栓形成后的急

6、性演变， 增加ACS疾病不稳定性 血栓演变的影响因素： 局部 -基质暴露程度 -局部血流紊乱 -狭窄的程度 系统 -血小板活化 -血栓形成/溶解平衡 不稳定 动态变化 血栓溶解 血栓形成 溶解/修复 溶解/重构 再通 下游栓塞 不完全阻塞 完全阻塞 Camm AJ. The ESC textbook of cardiovascular medicine. 2006. 急性期后ACS的病理基础仍持续存在 罪犯病变/ 斑块 非罪犯病变/ 罪犯病变外斑块 内皮功能障 碍： 斑块愈合 缓慢 血栓残留 病变进展 支架置入 溶栓后 PTCA后 血小板 活化、聚集 血栓形成 ACS患者常伴有多个易损和破裂斑

7、块，总易损负荷高，存在 长期再发风险 溶栓后罪犯病变愈合缓慢 Van Belle E, Lablanche JM, Bauters C,et al. Circulation.1998;97:2633. 血管镜检查距MI发作时间 MI后1个月 总体情况 1-10天11-30天 斑块性质(不稳定) 复杂+溃烂形态(%) 黄色(%) 46 76 65 81 54 79 血栓残留 存在比例(%) 突向管腔(%) 79 36 75 43 77 - 血管镜检查AMI患者梗死相关斑块的演变情况(N=56)，72%行溶栓治疗 MI发作1月内斑块不稳定性仍呈上升趋势 至MI发作1个月，仍有54%斑块呈复杂形态，

8、79%为黄色斑块，血 栓残留率高达77% DES术后2年仍存在内皮覆盖不全及血栓 患者比例(%) 患者比例(%) 血管镜下新生内膜 未覆盖(0级)*比例 血管镜下腔内血栓 演变 Takano M, Yamamoto M, Xie Y, et al. Heart. 2007;93(12):1533-6. P=0.29 P=0.51 * 分为0-2级：0-支架梁完全未覆盖；1-薄新生内膜覆盖，支架梁仍可见；2-支架梁不可见，被完全覆盖 罪犯病变外破裂斑块13个月愈合率仅30% 罪犯病变外破裂斑块数为1.67处/人(1-4处) 平均随访13个月，罪犯病变外破裂斑块完全 愈合*率仅30%，其中仍有47

9、%为黄色斑块； 提示，斑块愈合非常缓慢，且愈合斑块的重 复破裂不能排除 血管镜所见 基线情况 (罪犯病变外破裂 斑块n=50） 平均随访13个月情况 愈合斑块 (n=15) 非愈合斑块 (n=35) 血栓 红色(%) 灰白(%) 96 56 40 0 - - 100 17 83 斑块 黄色(%) 裂隙(%) 碎瓣(%) 溃烂(%) 92 44 18 12 47 0 0 0 97 46 11 6 罪犯病变外斑块未行任何介入治疗，ASA+噻氯匹定/西洛他唑治疗至少6个月。 * 斑块完全愈合的定义为新生内膜覆盖及血栓和复杂斑块(表面不规则，包括裂隙、碎瓣和溃烂)消失 Takano M, Inami

10、S, Ishibashi F, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45(5):652-8. 罪犯病变外破裂斑块1年内愈合尤其缓慢 Takano M, Inami S, Ishibashi F, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45(5):652-8. 破裂斑块愈合率(%) P=0.044 PROSPECT研究：非罪犯病变与罪犯病变的长期 再发风险相当，尤其在发病后第1年 697例ACS患者，给予成功的PCI和完善 的后续治疗，平均随访3.4年，观察主要不 良心血管事件*。结果显示，罪犯病变(原 始治疗部位)与非罪犯病变导致再发事件的 概

11、率相当(12.9% vs. 11.6%) 其中，近60%再发事件均发生于随访第1 年 所有再发事件 罪犯病变相关再发事件 非罪犯病变相关再发事件 不确定来源 13.2% 7.9% 6.4% 0.9% (年) 主要不良心血管事件比例(%) *指心源性死亡、心脏骤停、MI、或因不稳定心绞痛或心绞痛恶化住院 Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. N Engl J Med. 2011;364(3):226-35. PROSPECT研究，是一项前瞻性分析ACS冠状动脉粥样硬化自然进程的研究 Jackson SP, Schoenwaelder SM. Nat Rev

12、 Drug Discov. 2003;2(10):775-89. ACS长期抗血小板治疗至关重要 血小板的活化和 药物作用机制 抗血小板药物可 通过不同作用机 制协同起效 长期抗血小板治疗有助于破裂斑块愈合 14例患者，有罪犯病变外破裂斑块28 处，所有患者给予长期他汀和抗 血小板治疗（ASA+氯吡格雷9个月，并ASA 13例及氯吡格雷 1例持 续单药治疗），平均IVUS随访时间22个月，50%斑块愈合。 破裂斑块愈合率 50% P=0.0001 Rioufol G, Gilard M, Finet G, et al. Circulation. 2004;110(18):2875-80. IV

13、US检测右冠脉第二节段对比， 随访19个月证实斑块愈合 长期抗血小板治疗可预防斑块进展 IVUS随访22个月显示，ASA+氯吡格雷双联治疗9个月，总体斑块负 荷有降低趋势，管腔狭窄改善13%(P=0.056)，其余斑块未出现进展。 基线随访基线随访 Rioufol G, Gilard M, Finet G, et al. Circulation. 2004;110(18):2875-80. 61% 58% 29% 22% IVUS检测右冠脉第二节段对比，随访 21个月斑块虽未愈合，但未出现进展 P=0.056 CURE：氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月较单用 ASA显著降低不同治疗策略

14、的ACS患者终点事件*发生率 CURE. Fox KAA, et al. Circulation. 2004; 110(10):1202-8. 药物治疗血运重建 * 终点事件：心血管死亡、心梗、卒中 CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者。 研究结果显示：氯吡格雷治疗12个月，显著降低不同治疗策略的ACS患者终点事件发生率 ASA+氯吡格雷 ASA+安慰剂 ASA+氯吡格雷 ASA+安慰剂 累积风险发生率 累积风险发生率 PCICABG ASA+氯吡格雷 ASA+安慰剂 ASA+安慰剂 随访时间（月）随访时间（月） 累积风险发生

15、率 累积风险发生率 随访时间（月）随访时间（月） ASA+氯吡格雷 ASA：阿司匹林 300.2015.008.008 支架置入后，氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月的 患者，死亡、心梗发生率显著低于提前停用氯吡格雷者 Faxon DP, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:372-380. 一项美国研究入组29175名 PCI治疗患者，其中14925 （51%）名患者置入DES， 14250（49%）名患者置入 BMS，旨在研究双抗治疗1年 后的获益。研究结果包括复合 死亡终点或急性心梗，重新诊 断为需接受血运重建（PCI、 CABG）、缺血性卒

16、中、大出 血住院。患者被分成2组：阿 司匹林+氯吡格雷双联抗血小 板 治 疗 1 2 个 月 组 （n=10095），12个月时停 用氯吡格雷改为阿司匹林单药 治疗组（n=19080） 研究结果显示：相比氯吡格雷 治疗12个月的患者，继续使 用氯吡格雷治疗12个月以上的 患者心梗、死亡发生率显著降 低。该研究并未发现延长氯吡 格雷治疗会增加大出血发生率 氯吡格雷使用12个月 氯吡格雷使用12个月 发生率（%） 发生率（%） DES 死亡 BMS 死亡 DES 死亡或心梗 BMS 死亡或心梗 时间（月）时间（月） 30% 27% 15% 12% 300.2015.008.014 2014年11月

17、AHA年会公布： 双联抗血小板治疗里程碑研究DAPT研究结果 Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155- 66. DES置入后双联抗血小板治疗12个月与30个月比较 300.2015.008.015 DAPT 实验设计 25682例 患者 排除： 2816例患者 置入BMS 22866例患者 置入DES 排除： 5261例不合格患 者 7644例合格但没 有被随机化的患者 9961例患者 在12个月时 被随机化 R ASA+噻吩吡啶 （n=5020） ASA+安慰剂 （n=4941） 双联抗血小板治疗DAPT研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲

18、研究，旨在评估支架置入后12个月至30 个月双联抗血小板治疗的有效性和安全性。主要疗效终点为随机化治疗期间（12-30个月）支架内血栓累 积发病率和主要不良心脑血管事件（复合死亡、心梗或卒中）。主要安全终点为同一时期内中重度出血发 生率（根据GUSTO评估标准），出血同时采用BRAC评估标准。研究入组25682名患者，12个月时，共计 9961名患者被随机分配到ASA+噻吩吡啶组（n=5020）和ASA+安慰剂组（n=4941）。 GUSTO：闭塞动脉链激酶和组织型纤溶酶原激活剂全球应用标准 BRAC：出血学术研究联合会标准 随访至30个月 Mauri L, et al. NEJM. 2014

19、 Dec 4;371(23):2155- 66. 300.2015.008.016 DAPT 涉及的支架类型与用药方案 DES类型： 西罗莫司洗脱支架、佐他莫司洗脱支架、紫杉醇 洗脱支架、依维莫司洗脱支架 用药方案： 噻吩吡啶类：氯吡格雷75mg/天，或普拉格 雷10mg/天（60kg以下患者5mg/天） 阿司匹林：75-162mg/天 Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155- 66. 300.2015.008.018 DAPT 入组患者特征 两组患者基线 特征相似 Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(2

20、3):2155- 66. 300.2015.008.017 研究结果显示： DAPT治疗30个月与12个月相比能够使支架内血栓发生率降低71%（0.4% vs 1.4%，P0.001） DAPT30个月较12个月显著降低支架内血栓达71% 累积风险（%） 登记后时间（月） DAPT12个月 DAPT30个月 1.4% HR 0.29, 95% CI (0.17, 0.48) P0.001 0.4% 71% Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66. 300.2015.008.019 研究结果显示： DAPT治疗30个月与12个月相比可进一

21、步减少主要不良心脑血管事件（MACCE）达 29%（4.3% vs 5.9%，P0.001）。中重度出血为30个月组2.5% vs. 12个月组1.6%，P=0.001 DAPT30个月较12个月进一步减少MACCE风险达29% 登记后时间（月） DAPT12个月 DAPT30个月 5.9% 4.3% HR 0.71, 95% CI (0.59, 0.85) P0.001 MACCE：主要严重心脑血管事件 累积风险（%） 29% Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66. 300.2015.008.020 研究结果显示： DAPT治疗30

22、个月与12个月相比可进一步减少主要不良心脑血管事件（MACCE）达 29%（4.3% vs 5.9%，P0.001）。中重度出血为30个月组2.5% vs. 12个月组1.6%，P=0.001。 GUSTO定义的严重出血无显著增加 单向 P=0.70为非劣性 DAPT 12-30个月出血终点 出血并发症 继续 噻吩吡啶治疗 （n=4710） 安慰剂 （n=4649） GUSTO：闭塞动脉链激酶和组织型纤溶酶原激活剂全球应用标准；BRAC：出血学术研究联合会标准 Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66. 300.2015.008.021 指南推荐的ACS抗血小板治疗方案 指南推荐的抗血小板治疗药物 抗血小板治疗为指南推荐的ACS治疗方案之一 如无禁忌症，ACS患者应在阿司匹林基础上联用P2Y12受 体抑制剂（I, B）1, 2 P2Y12受体抑制剂 替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷 1. Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 23;64(24):e139-228. 2. OGara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61:e78-140.300.2015