头孢唑肟丙匹酯的合成

1、头孢唑肟丙匹酯的合成 头孢唑肟丙匹酯英文名称为 Ceftizoxime alapivoxil 。英 文别名为EINECS头抱唑肟丙匹酯是头抱唑肟的双官能口服前 体药物，它不仅具有很好的抗菌活性，而且具有很高的甜度。头 抱唑肟丙匹酯为第三代抗生素。 第三代抗生素对革兰阳性菌的作 用不如第一代头抱菌素强，如对葡萄球菌的作用常较低 1-4 。 所有的第三代头抱菌素对粪链球菌均不敏感 5-8 。对嗜血杆菌 的作用， 第三代头抱菌素与第二代头抱菌素相接近 9-12 。第三 代对抱菌素的抗菌谱在第二代的基础上又有扩大，对绿脓杆菌、 沙雷杆菌、不动杆菌、某些厌氧球菌。多数的第三代头抱菌素可 透过血脑屏障，

2、适用于敏感菌所致的脑膜炎。 常见的第三代头抱 菌素有头抱克肟 ，头抱噻肟、头抱唑肟、头抱三嗪、头抱哌酮、 头抱他啶、 头抱匹罗等。 本实验对头抱唑肟丙匹酯的合成进行研 究。 1 仪器与试剂 1.1仪器：LC-2020型液相色谱仪（安徽皖仪科技XX公司）; HT-230色谱柱温箱（安徽皖仪科技 XX公司）；OS40（ 20）-Pro 数显型顶置式（强力）电子搅拌器（天津市恒奥科技发展 XX公 司）；SK3300HP功率可调台式超声器（西安中诺仪器XX公司）； HN超声波清洗机加热型（上海汗诺仪器 XX公司）；FZG-4真空 干燥箱（北京联合科仪科技 XX公司）；TU-1901双光束紫外可 见分光

3、光度计 （北京普析通用仪器有限责任公司） ； WP-ROL-100 落地式实验室专用废水处理机（四川沃特尔水处理设备XX公 司）；C2000高温循环浴（上海楚柏实验室设备 XX公司）；JA1003N 电子精密天平（奥豪斯仪器上海 XX公司）。 1.2 色谱柱：奥泰公司 C18色谱柱（220 mM 4.6mm, 5卩m）。 1.3试药：乙腈（山东寿光松川工业助剂XX公司）、二环 己胺（济南汇丰达化工 XX公司）、乙酸乙酯（上海澜锐仪器科 技XX公司）、N, N-二甲基苯胺（昆山雅鑫化工 XX公司）、甲 醇（江苏华宇化工XX公司）、特戊酸碘甲酯（济南东润精化科 技XX公司）、乙醇（湖北远成赛创科技

4、 XX公司）、碳酸氢钠（山 东寿光松川工业助剂 XX公司）、盐酸（上海东戈姆科贸发展 XX 公司）、柠檬酸（上海懿杨化工 XX公司）、二甲氨基吡啶（郑 州诚旺化工产品XX公司）、L-丙氨酸（安徽中旭生物科技 XX公 司）、氯化钠（开封市盛源化工 XX公司）、异丙醚（上海懿杨 化工XX公司）、甲酸（天津市富宇精细化工XX公司）。 2 合成技术分析 2.1 7- （Z） -2- （S） -2- （叔丁氧羰基）氨基 -1- 氧代 丙基氨基-4- 噻唑基-2- 甲氧亚氨基乙酰 氨基-3- 头孢烯-4- 羧酸的合成 将十克的 1- （ 3- 二甲氨基丙基） -3- 乙基碳二亚胺盐酸盐、 十三克二 L-

5、丙氨酸和零点三克 4- 二甲氨基吡啶再加入一百五十 毫升 N, N -二甲基甲酰胺中,冷却至零下六摄氏度搅拌三小时, 加入二十克头孢唑肟酸，搅拌反应四小时。树脂装入交换器后， 用洁净水反洗树脂层，展开率为 50-70%，直至出水清晰、无气 味、无细碎树脂为止。用约 8 倍树脂体积的 4-5%HCl 溶液，以 2m/h 的流速通过树脂层。全部通入后，浸泡 4-8 小时，排去酸 液，用洁净水冲洗至出水呈中性。 用约 8 倍树脂体积的 2-5%NaOH 溶液，以 2m/h 的流速通过树脂层。全部通入后，浸泡 4-8 小时， 排去碱液，用洁净水冲洗至出水呈中性。 将反应液通过大孔树脂， 用 50%乙醇

6、洗脱，将洗脱液回收乙醇，将浓缩液倒入石油醚中， 过滤，滤饼干燥后得到类白色固体。 2.2 7- （Z） -2- （S）-2- （叔丁氧羰基）氨基 -1- 氧代 丙基氨基-4- 噻唑基-2- 甲氧亚氨基乙酰 氨基-3- 头孢烯 -4- 羧酸（ 2，2-二甲基-1- 氧代丙氧基）甲的合成 取上部反应物和八毫升二环己胺加入一百五十毫升N, N-二 甲基甲酰胺中， 零下六摄氏度搅拌， 半小时内十三克滴加特戊酸 碘甲酯， 保持零下六摄氏度搅拌两小时。 向反应瓶中加入二百四 十毫升乙酸乙酯，过滤，滤液用一百五十5%碳酸氢钠水溶液洗 涤，再用一百毫升饱和氯化钠水溶液洗涤。 乙酸乙酯溶液蒸馏浓 缩至五十毫升，

7、倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固 体。 2.3 头孢唑肟丙匹酯（ 1）的合成 取上部反应物加入到一百毫升甲酸冷却到8 C,搅拌十五分 钟，加入二十毫升4mol/L盐酸-异丙醇溶液，保持2C搅拌两小 时。将反应液倒入五百毫升乙醚中，过滤。滤饼用适量甲醇溶解 后，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到头孢唑肟丙匹酯。 3 讨论 本实验在合成 7- （Z）-2- （ S）-2- （叔丁氧羰基）氨 基-1- 氧代丙基 氨基-4- 噻唑基 -2- 甲氧亚氨基乙酰 氨基-3- 头孢烯-4- 羧酸时增加了大孔树脂纯化，减少了乙酸乙酯萃取过 程，降低了有机溶剂的使用。 7- （ Z）-2- （S）-2- （叔丁