[高效管理]FDA药品批准程序简介

1、api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 fda drug approval process fda药品批准程序 from chemistry manufacturing controls perspective 化学生产控制(cmc)展望 上海宝钜 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 new drug development process 新药的研发过程 1. research & development (研究和开发） 2. pre-clinical studies （药理毒理研究） 3.investigational new

2、 drug (ind) phase i, ii, iii clinical trials （临床试验） 4.new drug application (nda) （新药申请） 5.post-marketing （新药批准后的市场调查跟踪） post-approval changes （批准后的生产工艺变更） api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 new drug development process 新药研发程序 new chemical entity - organic synthesis

3、 - natural product pre-clinical studies - physi/chem properties - biological activities - pre-formulation investigational new drug application clinical trials - phase i, ii, iii studies: - long term animal toxicity - product formulation development - manufacturing and controls - package and label de

4、sign new drug application - fda review - pre-approval inspection - fda action postmarketing - phase iv clinical studies - adverse reaction reporting - product defect reporting - product line extension - postapproval cmc changes api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 new drug development process 新药研发程序 新

5、化学体 有机合成 天然产品 临床前研究 理化特性 生物活性 预制剂 研究型新药 申请 临床试验 i, ii, iii 阶段 新药申请 fda审核 批准前检查 fda操作 市场调查跟踪 iv阶段临床研究 副作用报告 产品缺陷报告 产品线扩展 批准后cmc变更 研究： 长期动物毒性研究 产品剂型研发 生产和控制 包装和标签设计 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 申请人(药品研发者) 新药申请nda 医学 化学 药学 生物制药学 数据统计 微生物学 cder审核 不立档处理,发拒 绝信 立档处理

6、该申请 吗 否 是 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 generic drug development process 非专利药开发过程 1. api process development （原料药生产工艺开发） 2.dosage form development （制剂的研发） 3.bioequivalent study （生物等效性试验） 4.anda review （非专利药的审批） - ds & dp manufacturing sites cgmp inspection ds和dp生产现场cgmp检查 5.post-approval change

7、s （批准后的生产工艺变更） api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 drug application 药品申请 nda (ind) 新药 lchemistry, manufacturing, & controls (cmc) 化学性，生产和控制（cmc） lanimal studies 动物试验 lbioavailability 生物有效性 lclinical studies 临床试验 anda 非专利药 lchemistry, manufacturing, & controls (cmc) 化学性，生产和控制（cmc） lbioequivalence 生物等效

8、性 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 bioavailability (ba) 生物有效性 21 cfr 320.1(a) defined as “the rate and extent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action.“ 指“从医药产品中吸收到的，且能在作用位置产生有效作用的活性成分或其部分活性成分 的比率和范围” api品种推荐/anda申报

9、和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 bioequivalence (be) 生物等效性 21 cfr 320.1(e) defined as “the absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available at the site of drug action when adm

10、inistered at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study.” 指“活性成分。在经适当设计的研究中，在相似条件下，当 给药的摩尔剂量 相同时，在药品的对应作用位置,其被利用的比率和范围没有明显差异” api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 generic drug 非专利药 definition 非专利药的定义 a generic drug is identical, or bioequivalent to a brand name dru

11、g in dosage form, safety, strength, route of administration, quality, performance characteristics and intended use 非专利药在药剂形式、安全性、强度、给药途径、质量、性能特征和使用用途上与 专利药相同或者生物等效性相同。 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 generic drug requirement 非专利药要求 to gain fda approval, a generic drug must: 要取得fda的批准，非专利药必须： lcon

12、tain the same active ingredients as the innovator drug (inactive ingredients may vary) 包括和新药一样的活性成分（非活性成分可以有所不同） lbe identical in strength, dosage form, and route of administration 强度、剂型、和给药途径一样 lhave the same use indications 使用方法一样 lbe bioequivalent 具有生物等效性 lmeet the same batch requirements for ide

13、ntity, strength, purity, and quality 符合同批药品在标识、强度、纯度和质量上的要求 lbe manufactured under the same strict standards of fdas good manufacturing practice regulations required for innovator products 生产标准与fda的gmp对于新药的严格标准相同 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 type of anda 非专利药申请的分类 no.type of application 申请类型 r

14、equirement 要求 1 paragraph i certification i类证书 无专利存在 2 paragraph ii certification ii类证书 专利已过期 3 paragraph iii certification iii类证书 专利没过期 4 paragraph iv certification iv类证书 向专利挑战 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 2002 年全球药品销售分析 国家或地区销售（us$)销售% 年增长 北美203.6 51 12 % 欧洲 (eu)90.6 22 8 欧洲 其他 11.3 3 9 日本46

15、.912 1 亚洲,非洲，澳洲31.6 8 11 (日本除外） 拉丁美洲 16.54 -10 总数 400 billion100 % +8% lsource: ims l原料药的年销售额估计约在 us$30-35 billion (300-350亿美元) api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 2003-2004 年全球药品销售分析 国家或地区销售（us$)全球市场 年增长 u.s. (美国)228.7 46.1% 10% japan (日本) 55.411.1 3 germany (德国) 27.8 5.6 6 france (法国) 26.4 5.3 7 u.

16、k. (英国) 18.4 3.7 11 italy (意大利) 17.9 3.6 6 spain (西班牙) 12.8 2.6 11 canada (加拿大) 10.5 2.1 1 china (中国) 6.6 1.3 19 mexico (墨西哥) 6.3 1.3 11 top 10 (总数)410 billion 82.6 % 9% lsource: ims, for the 12 months ending june 2004 l原料药的年销售额估计约在 us$40 billion (400亿美元) api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 worldwide

17、 pharmaceutical market by sectors ($ billions) 世界药品市场分类（单位：十亿美元） 20002001200220032008 增长* ethical 317.1363.4401.0437.6677.8 9.1 处方药 generic 24.0 27.030.537.064.0 11.6 非专利药 otc 70.573.878.582.0101.0 4.3 biophar-22.126.331.036.558.69.0 maceutical生物药 total433.7490.5541.0593.1901.48.7 lsource: ims l*est

18、imated from 2003 to 2008 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 top 10 therapies 10大类药物 therapeutic sale toshare of annual classesjune 2004global salechange 药物 截至2004年 全球销售 年度 分类 6月的销售额 份额 变化 cholesterol & triglyceride 胆固醇和甘油三酸酯药物 28.1 5.6% 13% antiulcerants抗溃疡药 24.9 5.0 5 antidepressant抗抑郁药 20.2 4.1 7

19、antipsychotics安定药 13.2 2.6 9 antirheumatic nonsteroidals 非类固醇类抗风湿药 13.1 2.6 3 erythropoietins红细胞生成素 11.0 2.215 antiepileptics抗癫痫药 10.4 2.121 oral antidiabetics口服糖尿病药 9.6 1.912 cephalosporins头孢菌素 8.5 1.7 2 top 10 therapy 150.3 billion30.2% 10% 10大药物 1503亿美元 lsource: ims, for the 12 months ending june

20、 2004 来源：ims，以2004年六月截至第12个月计 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 top 10 products (2003-2004) 10大药品（20032004） brand name marketersales annual (generic name)($ billion)change 品名（非专利药名） 生产商 销售额（十亿美元） 年度变 化 liptor (atorvastatin)辉瑞11.013% zocor (simvastatin)默克 6.0 -9 zyprexa (olanzepine)礼来 4.9 5 norvasc

21、(amlodipine)辉瑞 4.7 6 plavix (clopidogrel)赛诺非安万特 4.337 bms nexium (esomeprazole)astrazeneca 4.337 advair (salmeterol葛兰素史克 4.230 fluticasone) procrit (erythropoietin)强生 4.1 0 prevacid (lansoprazole)takeda/abbott 3.9 3 zoloft (sertraline)辉瑞 3.612 top 10 products 10大产品 $51.0 13% lsource: ims, for the 12

22、 months ending june 2004 来源：ims,截至2004年6月的 12个月的数据 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 drugs off u.s. patent by 2007 截至2007年美国专利到期的药品 drug namemarketersales off patent 药品名称 生产商 销售额 专利 到期日 diflucan (fluoconazole)pfizer 辉瑞1.2 billion 12亿2004 neurontin (gabapentin)pfizer 辉瑞2.7 prevacid (lansoprazole)tak

23、eda 3.9 2005 zoloft (sertraline hcl)pfizer 辉瑞3.1 zocor (simvastatin)merck 默克6.0 norvasc (amlodipine)pfizer 辉瑞4.3 2006 paxil (paroxetine)gsk 葛兰素史克3.3 pravachol (pravastatin)bms2.8 resperdal (risperidone)janssen杨森2.0 2007 fosamax (alendronate)merck 默克1.9 zyrec (certirizine)pfizer 辉瑞1.3 api品种推荐/anda申报和

24、cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 chemistry, manufacturing and controls (cmc) 化学性、生产和控制（cmc） cmc 的内容包括两大部分： i. drug substance 原料药部分 a.as part of cmc section in an application or reference to a drug master file (dmf) 申请或参考dmf时作为cmc的一部分 b.cgmp compliance of a manufacturing facility 生产车间符合cgmp规范 ii.drug product 制剂部分

25、 a.part of cmc section 作为cmc的一部分 b.cgmp compliance of a manufacturing facility 生产车间符合cgmp规范 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 drug master file (dmf) 药物主文件（dmf） types of drug master files 药物主文件的分类 type i manufacturing site, facilities, operating procedures, and personnel i类 生产现场、设备、操作程序和人员 type iidr

26、ug substance, drug substance intermediate, and material used in their preparation, or drug product ii类 药品原料、药品原料中间体和配制过程中使用的材料，或者药品 type iii packaging material iii类 包装材料 type iv excipient, colorant, flavor, essence, or material used in their preparation iv类 赋形剂、着色剂、香料、香精、或配制过程中使用的材料 type vfda accept

27、ed reference information v类 fda认可的参考信息 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 drug master file (dmf) 药物主文件（dmf） 在 fda 注册 dmf 的有利之处 l保护原料药生产的工艺技术和商业机密 l有利于原料药生产商寻找多方面的客户 l表示原料药生产商已具有 cgmp 准备 l迈出了开发美国原料药市场的第一步 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 cgmp inspection process cgmp检查程序 nda/anda application cmc rev

28、iew office of compliance district offices other reviews api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 cgmp inspection process cgmp检查程序 nda/anda申请 cmc审核其他审核 规则符合办公室 地区办公室 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 cgmp regulation & guideline 有关 cgmp 的文件 a.code of federal regulations 21.210 and 21.211 有关制剂生产的cgmp b.ich

29、q7a good manufacturing practice guidance for active pharmaceutical ingredients (august 2001) 有关原料药生产的 cgmp api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 system based current good manufacturing practice (cgmp) 基于cgmp的系统 lquality system （质量管理系统） lmaterial system （原材料系统） lfacilities and equipment system （生产设施和设备系

30、统） lproduction system （生产系统) lpackaging and labeling system （包装和标记系统） llaboratory control system （实验室控制系统） api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 dmf preparation dmf文件的准备 i.conventional format 传统形式 - accepted by fda 被fda所认可 ii.the ctd-format (module 3) ctd形式（模板3） - accepted,not required by fda fda认可，但没有要求 - accepted by eu 欧盟认可 api品种推荐/anda申报和cgmp认证支持/药品出口贸易渠道整合 drug substance (api) 原料药（api） lstarting material原材料 - define starting materials and their specifications 确定原材料及其规格 lprocess control an