医资源糖尿病肾病诊治

1、全球有全球有1.71.7亿亿糖尿病患者，糖尿病患者，20302030年患者总数翻年患者总数翻 倍倍 在糖尿病患者中肾脏病的发病率为在糖尿病患者中肾脏病的发病率为30%-40%30%-40% 我国大约有我国大约有4 4千万千万糖尿病患者，其中糖尿病患者，其中1/31/31/4患患 者有者有糖尿病肾病糖尿病肾病 2 肾脏病变的患病率肾脏病变的患病率 中华医学会糖尿病学会慢性并发症调查组 全国30个省市自治区2万4千余例住院糖尿病患者 早期肾病：18.0% 临床肾病：13.2% 肾功能不全：5.3% 尿毒症：1.2% 肾脏病变总计：33.6% 4 Developing Education on Mi

2、croalbuminuria for Awareness of renal and cardiovascular risk in Diabetes 5 H-H Parving, JB Lewis.et al. Kidney International 2006; 69: 205763. 6 H-H Parving, JB Lewis.et al. Kidney International 2006; 69: 205763. 7 ADA Nephropathy in Diabetes. Diabetes care, vol 27,suppl1, Jan 2004( 2005 ADR) US Re

3、nal Data System, 2009 Annual Report. Diabetes is the leading cause of end-stage renal disease (ESRD) in the USA and Europe Number of patients with ESRD (in thousands) 19801984 1988 1992 1996 2000 2004 Year Diabetes Hypertension Glomerulonephritis Cystic kidney 200 150 50 0 透析患者的病因透析患者的病因 糖尿病糖尿病 50.1

4、% 高血压高血压 27% 肾小球肾炎肾小球肾炎 13% 其他其他 10% United States Renal Data System. Annual data report. 2000. 患者数患者数 预计预计 95% CI95% CI 19841988 1992199620002004 2008 0 100 200 300 400 500 600 700 r2=99.8% 243,524 281,355 520,240 患者数患者数( (千千) ) 心血管病心血管病 心血管疾病增长心血管疾病增长 2 24 4 倍倍 与与65%65%75%75%糖尿病死亡有关糖尿病死亡有关 中风中风 中风

5、危险性增加中风危险性增加2 24 4倍倍 非创伤性下肢截肢的非创伤性下肢截肢的 主要原因（主要原因（60%60%） 下肢血管病变下肢血管病变 成年人中新发成年人中新发 失明的主要原因失明的主要原因 神经病变神经病变 新发终末期肾病的主要新发终末期肾病的主要 原因（原因（20022002年新诊断的年新诊断的 肾衰中为肾衰中为44%44%） 肾脏病变肾脏病变 眼睛病变眼睛病变 微血管病变微血管病变 （一般管腔直径（一般管腔直径100500500微米）微米） ( (动脉粥样硬化为主）动脉粥样硬化为主） 患病率高患病率高 致残率高致残率高 死亡率高死亡率高 医药费高医药费高 糖尿病足糖尿病足 糖尿病的

6、危害 IFGIFG空腹血糖受损空腹血糖受损;IGT;IGT糖耐量受损糖耐量受损;IPH;IPH单纯负荷后高血糖单纯负荷后高血糖:IGR:IGR葡萄糖调节受葡萄糖调节受 损损 空空 腹腹 血血 糖糖 负荷后血糖负荷后血糖 6.1mmol/L6.1mmol/L 7.0mmol/L7.0mmol/L 7.8mmol/L7.8mmol/L11.1mmol/L11.1mmol/L IPHIPH IFG/IGTIFG/IGT IGTIGT IFGIFG T2DMT2DM NGTNGT 12 Stages and pathology of diabetic nephropathy 0510152025 15

7、0 100 50 0 PreIncipientOvert 20 200 1000 5000 Clinical diagnosis + therapy Years Albuminuria (mg/24h) Glomerular filtration rate (GFR) (mL/min) 功能改变功能改变* * 糖尿病肾病的自然糖尿病肾病的自然病程病程 临床蛋白尿临床蛋白尿 终末期肾病终末期肾病 临床临床2 2型糖尿病型糖尿病 结构改变结构改变 血压升高血压升高 血肌酐升高血肌酐升高 心血管死亡心血管死亡 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 出现糖尿病出现糖尿病 25102030 年年 * 肾脏血流动力学

8、改变，肾小球高滤过 肾小球基底膜增厚 , 系膜扩张 15 16 17 0 25 11-2313-2515-27 开始出现开始出现 糖尿病糖尿病 开始出现开始出现 蛋白尿蛋白尿 血肌酐血肌酐 升高升高 ESRD 早期肾病早期肾病 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 血压升高血压升高 高血压高血压 功能改变功能改变 GFRGFR 可逆性白蛋白尿可逆性白蛋白尿 肾体积肾体积 结构改变结构改变 肾小球基底膜厚度肾小球基底膜厚度 系膜扩张系膜扩张 糖尿病肾病的临床特点糖尿病肾病的临床特点 肾功能进行性下降肾功能进行性下降 大量持续蛋白尿大量持续蛋白尿 伴发严重高血压伴发严重高血压 血糖控制困难血糖控制困难/ /胰

9、岛素抵抗胰岛素抵抗 血脂代谢紊乱血脂代谢紊乱 代谢产物聚集引起尿毒症症状代谢产物聚集引起尿毒症症状 心血管并发症的致残率及死亡率高心血管并发症的致残率及死亡率高 患者合并贫血、营养不良，内科治疗非常困难患者合并贫血、营养不良，内科治疗非常困难 三高：高滤过、高灌注、高跨膜压三高：高滤过、高灌注、高跨膜压 代谢的改变代谢的改变 生长因子生长因子(TGF-,IL-6, PDGF)(TGF-,IL-6, PDGF) 细胞外基质（细胞外基质（ECMECM）合成增加）合成增加 遗传因素遗传因素 蛋白激酶蛋白激酶C(PKC) 丝裂原活化蛋白丝裂原活化蛋白 (MAP) 糖基化终末产物糖基化终末产物 (AGE

10、 ) 20 21 22 23 糖尿病糖尿病 肾脏局部活性因子肾脏局部活性因子 血管紧张素血管紧张素 血栓素血栓素 内皮素内皮素 PDGF PKC TGF-TGF- ECM合成合成 肾小球高滤过肾小球高滤过 高血糖高血糖 AGE ECM降解降解 肾小球硬化肾小球硬化 肾小球肥大肾小球肥大 糖尿病肾病的病理变化 糖尿病导致GFR增高 肾小球直径即随之增大 肾脏体积亦相应增大20%40% 肾脏尚无其它器质性改变。 糖尿病肾病的病理变化 从临床呈现微量白蛋白尿开始，肾脏即出现以 细胞外基质蓄积为主要特征的器质性变化，肾 小球基底膜弥漫变厚，肾小球系膜基质增多。 糖尿病肾病的病理变化 光学显微镜检查光学

11、显微镜检查呈现两种病理类型: 弥漫性肾小球硬化：弥漫性肾小球硬化： 肾小球系膜基质增宽，肾小球基底膜弥漫 增厚，此型表现并非DN特有。 结节性肾小球硬化：结节性肾小球硬化： 肾小球系膜基质增宽，并且出现 Kimmelstiel-Wilson结节，周围毛细血 管袢受压或呈小血管瘤样扩张；肾小球 基底膜弥漫增厚，此型为DN特异表现。 糖尿病肾病的病理变化 有时尚可见肾小球内渗出性病变： 肾小囊滴：肾小囊滴： 肾小囊基底膜与壁层上皮间 纤维素帽：纤维素帽： 肾小球毛细血管基底膜与内皮细胞间 内含血浆成分，而非细胞外基质。 糖尿病肾病的病理变化 肾血管：肾血管： 出、入球小动脉及小叶间动脉壁 玻璃样变

12、 肾小管：肾小管： 晚期萎缩，基底膜增厚 肾间质：肾间质： 晚期纤维化 正常肾小球切面，系膜干呈分枝状，毛细血管盘旋附着于系膜干上形成周边小叶。正常肾小球切面，系膜干呈分枝状，毛细血管盘旋附着于系膜干上形成周边小叶。 PAS x 260PAS x 260 弥漫结节性糖尿病性肾小球硬化。近弥漫结节性糖尿病性肾小球硬化。近1 1点钟处见一完好结节，近点钟处见一完好结节，近8 8点钟处见一致密小结节。点钟处见一致密小结节。PASx260PASx260 糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的诊断 微量白蛋白测定：微量白蛋白测定：UAE 20UAE 20200 ug/200 ug/分，早期糖尿病肾病分，早期糖尿病

13、肾病 尿白蛋白排泄率和尿白蛋白排泄率和24h24h尿蛋白定量：尿蛋白定量：UAE 200 ug/UAE 200 ug/分分, ,或尿蛋或尿蛋 白白0.5g/0.5g/天，临床糖尿病肾病天，临床糖尿病肾病 肾功能不全：肌酐、肾功能不全：肌酐、CcrCcr测定，显性蛋白尿后肾功测定，显性蛋白尿后肾功悪悪化迅速。化迅速。 肾穿：特征性改变为肾小球硬化症（肾小球基底膜增厚，肾穿：特征性改变为肾小球硬化症（肾小球基底膜增厚， 系膜基质增生），足细胞病变、其它的还有渗出性病系膜基质增生），足细胞病变、其它的还有渗出性病 变等。变等。 特点：尿蛋白排出量与特点：尿蛋白排出量与GFR (GFR (早中期凸平）

14、呈反向抛物线，早中期凸平）呈反向抛物线， 终未期终未期DKDDKD患者尿蛋白仍可很高。患者尿蛋白仍可很高。 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DMT1DM微血管并发症的发生和进微血管并发症的发生和进 展。展。 44 45 46 蛋白尿正常蛋白尿正常 (UAE 30 mg/天天) 微量白蛋白尿微量白蛋白尿(UAE 30-300 mg/天天) 大量白蛋白尿大量白蛋白尿 (UAE 300 mg/天天) 所有患者所有患者 Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:

15、1247-1251. 高血压定义为：高血压定义为： 血压血压 140/90 mm Hg；UAE ：尿白蛋白排泄率：尿白蛋白排泄率 高血压患病率高血压患病率(%) 0 50 100 71 90 93 80 n=323n=151n=75n=549 47 UKPDS：严格降压比强化降糖的 意义更大 严格降压比强化降糖对心血管事件的影响 0 -10 -20 -30 -40 -50 临 床 事 件 下 降 （%） * * * * *与强化血糖控制相比，P0.05 Tight Glucose Control 强化血糖控制 Tight BP Control 严格血压控制 中风任何糖尿病终点 糖尿病死亡微血管

16、并发症 48 49 ? 50 血压控制肾病GFR的影响 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 93 95 98 101 104 107 110 113 116 119 r =0.69; P 300, Cr 1.33 mg/dl Doubling of Cr, ESRD, Mortality Losartan reduced albuminuria more effectively than placebo, preserving renal function and reduced 1st time CHF hospitalisation. Irbesartan (IDNT) T

17、ype 2 DM, urinary protein excretion of 900 mg/ 24 hours Cr 1.03.0 mg/dl in women and 1.23.0 mg/dl in men Doubling of Cr, ESRD, Mortality Irbesartan lowered relative risk of reaching primary endpoint compared to placebo and amlodipine, respectively, resulted in a 24 % and 21 % slower rise in Cr than

18、placebo and amlodipine respectively. No effect on CVD. Valsartan (MARVAL) Type-2 DM, Hypertension 7(5): 623-630 月月 蛋白尿与基线的变化蛋白尿与基线的变化% 012243648 60 40 20 0 20 40 35% P0.001 31% P0.001 39% P0.001 35% P0.001 29% P0.001 3个月个月 3.5年年1年年 6个月个月 安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗 科素亚科素亚+常规治疗常规治疗 RENAAL研究：糖尿病肾病研究：糖尿病肾病 肾功能各阶段科

19、素亚均显著降低蛋白尿肾功能各阶段科素亚均显著降低蛋白尿 血清肌酐血清肌酐 mg/dl 0.9-1.61.6-2.0 2.1-3.6 Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 012243648012243648012243648 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 科素亚科素亚+常规治疗常规治疗 安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗 蛋白尿与

20、基线的变化蛋白尿与基线的变化% 蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算 月月 012243648 0 10 20 30 安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗 科素亚科素亚+常规治疗常规治疗 P (+ CT) L (+ CT) 751714 625 375 69 762715 610 34742 Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86. 28% P=0.002 RENAAL研究研究 ESRD 发生率发生率% RENAAL研究：糖尿病肾病研究：糖尿病肾病 科素亚有效降低科素亚有效降低ESRD危险危险 Zhang, et al. J Am

21、Soc Nephrol. 2005; 16: 1775-1780 RENAAL研究：糖尿病肾病研究：糖尿病肾病 对于任何蛋对于任何蛋白尿水平的患者白尿水平的患者 科素亚均更显著降低科素亚均更显著降低ESRD危险危险 蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算 36.7% P0.001 28.7% P=0.011 43.1% P=0.005 2g/g 所有患者所有患者 2g/g 校正基线蛋白尿差异校正基线蛋白尿差异 血清肌酐血清肌酐 mg/dl 0.9-1.61.6-2.02.1-3.6 25% 26% 35% Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 1

22、5: 3117-3125 RENAAL研究：糖尿病肾病研究：糖尿病肾病 对于各种肾功能水平的患者对于各种肾功能水平的患者 科素亚均更显著降低科素亚均更显著降低ESRD危险危险 科素亚科素亚+常规治疗常规治疗 安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗 相对危险性下降相对危险性下降 终点事件终点事件 所有患者所有患者 亚裔人群亚裔人群 (N=1513) (N=252) 主要复合终点主要复合终点 16% 35% 血清肌酐加倍血清肌酐加倍 25% 26% ESRD 28% 38% 蛋白尿蛋白尿 35% 47% 氯沙坦氯沙坦100 mg/天患者比例天患者比例 71.2% 70.9% Chan JCN et al

23、Diabetes Care 2004, 27: 874-879; Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869. 使用足量使用足量科素亚科素亚更有效降低糖尿病肾病更有效降低糖尿病肾病 患者蛋白尿和患者蛋白尿和ESRD危险危险 ARB的保护作用与阻断 RAS系统关系密切 Klahr S and Morrissey JJ. Kidney Int 2000;57Suppl 75:S7-14. v改善肾小球内高压、高灌注及高滤过改善肾小球内高压、高灌注及高滤过 v改善肾小球滤过膜选择通透性改善肾小球滤过膜选择通透性 v减少肾脏细胞外基质积聚（减少产

24、生，促进降减少肾脏细胞外基质积聚（减少产生，促进降 解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化 ARB延缓肾损害进展的机制 疗效已被许多临床循证医学试验验证疗效已被许多临床循证医学试验验证 对RAAS系统阻断的差异： ACEI vs ARB Balcells E, et al. Am J Physiol 1997;273(4 Pt 2):H1769-H1774. Petrie MC, et al. J Am Coll Cardiol 2001;37:1056-1061. ACEIARB剂量问题? 目前规定的剂量都是抗高血压剂量 循症医学证明加量可以在不下降血压的 前提

25、下使蛋白尿进一步下降 机制：抑制局部RAS的剂量要求更高 服用服用ACEIACEI或或ARBARB的注意事项的注意事项 服用ACEI或ARB期间应密切监测SCr及血钾变化。用药头两月， 宜12周检测一次；若无变化，以后酌情延长监测时间 SCr265mol/L(3mg/dl)时应密切观察肾功能及 血钾，并及时处理 双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI或ARB；单侧肾动脉狭窄对侧肾功 能正常患者可用ACEI或ARB，但需从小剂量用起，并应密切检测 血压及SCr变化 ACEI/ARB应用血压下降不满意时应考虑应用血压下降不满意时应考虑? 作用时间未到作用时间未到 ACEI 1-3周周,ARB 2-6周周

26、限盐限盐 加用利尿剂加用利尿剂 加量加量 ACEI+ARB ACE基因多态性基因多态性 使用使用COX-2抑制剂抑制剂 1.1.用药初用药初2 2月内月内ScrScr升高升高, ,但升高幅度但升高幅度30%30%-50%30%-50%时为异常时为异常 反应反应, ,应及时停药应及时停药. . 肾功能不全者用肾功能不全者用ACEI ACEI 与与 ARBARB后出现后出现ScrScr升升 高后怎么办高后怎么办? ? 常见原因常见原因: : 肾缺血肾缺血 如脱水如脱水, ,肾综时有效血容量不肾综时有效血容量不 足足, ,左心衰新搏量减少左心衰新搏量减少, ,肾动脉狭窄肾动脉狭窄 肾功能不全患者安全使用肾功能不全患者安全使用ACEIACEI的流程图的流程图 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 DN替代治疗开始要早，指征如下： SCr530umol/L(6mg/dl) CCr1520ml/min DN替代治疗效果较非糖尿病肾病差 81 82 83 84 85 86 87 IFGIFG空腹血糖受损空腹血糖受损;IGT;IGT糖耐量受损糖耐量受损;IPH;IPH单纯负荷后高血糖单纯负荷后高血糖:IGR:IGR葡萄糖调节受葡萄糖调节受 损损 空空 腹腹 血血 糖糖