抗感染药新品与开发

1、抗感染药新品与开发2009年至今，全球批准上市的抗感染新分子实体有4 个：盐酸贝西沙星 (besifloxacin hydrochloride) 、培拉米尔 (neramivir) 、特比培南 (tebipenem) 和盐酸替拉凡星 (telavancin hydrochloride) 。1 口服制课剂 日本明治制果公司的口服碳青霉烯类抗生素特比培南口服制剂(商品名：Orapenem)已在日本获准上市，用于治疗儿科患者 的耳、鼻、喉和上呼吸道感染。特比培南及其前药特比培南酯 (tebipenem pivoxil) 的抗菌 活性同亚胺培南，尤其对肺炎链球菌等革兰阳性菌有很强活性， 抗青霉素敏感肺

2、炎链球菌(PSSP)与耐青霉素肺炎链球菌(PRSP) 的 MICgo分别为 0.002 与 0.063ug/mL。2 注射剂2.1 培拉米尔静脉注射剂BioCryst 制药公司合作伙伴盐野义制药公司产品 (商品名：Rapiacta) ，已在日本获准上市，用于治疗流感。培拉米尔 300 mg 单剂静脉给药用于治疗成人患者非并发性季节性流感，600 mg单剂和多剂静脉给药治疗有高流感并发症 危险的患者。培拉米尔有 300 mg静脉输液袋和供配制静脉滴注 液用的150 mg/瓶两种制剂规格。盐野义公司也已完成了培拉米尔儿童用药的临床研究。培拉米尔系一静脉给药的强效抗病毒药， 给药后可在感染部 位快速

3、形成高血药浓度。培拉米尔静脉注射剂由 BioCryst 制药 公司开发， 可抑制流感在宿主体内繁殖的关键酶神经氨酸酶。 实 验室研究显示，培拉米尔对包括大流行性H1N1流感病毒株在内的多种流感菌株有活性。培拉米尔已对 1 800 多例并发性和非并 发性流感患者进行过临床研究。2.2 盐酸替拉凡星注射用冻干粉针Theravance 和 Astellas 两公司联合开发的一日 1 次静脉注 射用脂糖肽类抗生素 （商品名： Vibativ） ，用于治疗下述革兰阳 性菌造成的复杂性皮肤和皮肤软组织感染 （eSSSI） 患者：包括甲 氧西林敏感菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA分离菌在内的金黄色葡萄

4、球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌 族（ 如咽峡炎链球菌和中间链球菌等 ） 和粪肠球菌 （ 仅对万古霉素 敏感的分离菌）。剂量规格：盐酸替拉凡星 250和750mg/瓶。盐酸替拉凡星具有双重作用机制： 通过干扰肽聚糖聚合和交 联来抑制细菌细胞壁合成及结合于细菌膜来破坏其屏障功能。盐酸替拉凡星在治疗 cSSSI 患者的临床研究中显示安全、 有 效。两项大型多国、双盲、随机山期临床研究对革兰阳性菌引起 的cSSSI患者以盐酸替拉凡星（10 mg/kg，一日1次静脉注射） 与万古霉素（每12小时静脉注射1g）进行对照研究。总共1867 例患者，其中719例为MRSA感染患者。本品达到了疗效

5、不低于万古霉素治疗的标准。3 吸入液Gilead 科学公司的氨曲南 （aztreonam） 吸入液 （ 商品名： Cayston） ，用于改善绿脓杆菌感染的囊性纤维化患者的呼吸症 状。本品是 10 余年来首个获准用于囊性纤维化患者抗绿脓杆菌 治疗的新吸人剂。氨曲南吸人液75mg日3次，疗程28 d，以Altera Nebulizer System 吸人器（采用PARI制药公司开发的 eFlow 技术平台制备的袖珍型特殊释药装置，藉振动使药液通过 含有数以千计小孔的膜后形成气雾 ） 给药。 Ahera Nebulizer System和eFlow技术均是有100年气雾剂研发经验的 PARI制药

6、公司专利。4 滴眼液博士伦公司的盐酸贝西沙星滴眼液 （商品名： Besivanee） ， 用于治疗细菌性结膜炎。剂量规格：盐酸贝西沙星6mgmL。盐酸贝西沙星是首个和迄今唯一非全身性使用的眼用氟喹 诺酮类药物， 具有广谱 （ 包括最常造成细菌性结膜炎的菌株 ） 的抗 菌活性。盐酸贝西沙星系具有 N1-环丙基的8-氯氟喹诺酮药物，通 过抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶W发挥抗革兰阳性菌和阴 性菌作用。DNA旋转酶是细菌DNA复制、转录和修补所需的关键 酶；拓扑异构酶W是细菌分裂时染色体DNA分隔（partitioning）所需的关键酶。盐酸贝西沙星获准上市是基于其局部抗菌的有效性、安全 性、患者

7、耐受性、 药物动力学和药效学等一系列 8 项临床研究的 结果。在对近 2 400 例细菌性结膜炎患者的 3 个中心随机、 双盲， 临床研究中评价了盐酸贝西沙星的疗效。 结果显示， 盐酸贝西沙 星组的临床疗效和根除细菌的患者比例较安慰剂组大。5 开发后期的药物 喹诺酮类和大环内酯类药物受到通用名药物的市场竞争， 销 售额有所下降，但一些处于开发后阶段的抗MRS/新抗生素将有望使该市场迈出大步。 这些药物有埃拉普林 (ielaprim) 等，均已 递交了上市申请。5.1 非达霉素 (fidaxomicin)Optimer 公司开发的新一类口服窄谱大环抗生素中的第一 个。本品抑制细菌 RN/ 聚合酶

8、， 选择性地根除致病性难辨梭状芽 孢杆菌， 对肠道正常菌落破坏小。 本品用于治疗难辨梭状芽孢杆 菌引起的腹泻，维持结肠正常的生理条件，降低难?梭状芽孢杆菌重复感染的可能性。2009 年，非达霉素与口服万古霉素对照治疗难 ?梭状芽孢杆 菌感染的北美山期，临床研究达到了临床治疗的主要终点， 即非 达霉素的疗效不逊于万古霉素口服制剂 (92.1 ：89.8 )。此外， 非达霉素还达到了复发率低的第二终点 (13.3 ：24.0 )。非达 霉素的不良反应发生率和严重程度与万古霉素口服制剂相近， 安5.2 埃拉普林Arpida 公司开发的静脉注射用二氢叶酸还原酶抑制剂，化学结构与甲氧苄啶相似，用于治疗包

9、括MRSA在内的细菌引起的cSSSI。山期临床研究显示，埃拉普林治疗MRSA引起的cSSSI患者的疗效可与利奈唑胺相媲美，而耐受性更优。在体外，埃拉普林 对MRSA耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)、耐一些常规抗生 素的肺炎链球菌和革兰阴性菌有很强的抗菌活性。 埃拉普林已在 美国和欧盟递交上市申请。 埃拉普林还在进行口服给药治疗医院 传染性肺炎的H期临床研究。5.3 半酸拉尼米韦 (laninamivir octarloate) 第一三共公司开发的神经氨酸酶抑制剂， 用于治疗与预防流感病毒A和流感病毒B感染，对耐奥塞米韦的流感病毒也有活性， 已在日本申请上市。该药为吸人剂，使用方便，治疗时只

10、要单次 吸人即可。辛酸拉尼米韦对耐奥塞米韦流感 A(H1N1)感染患者缓解疾病 的平均时间较奥塞米韦显著缩短，40 mg组缩短为60.9 h, 20 mg 组为66.2 h。但辛酸拉尼米韦在抗流感 A(H3N2)或流感B感染患 者缓解疾病的时间上与奥塞米韦无显著差异。 辛酸拉尼米韦耐受 性好，最常见的不良反应是胃肠道反应。5.4 奥利万星 (orltavancln)本品为半合成静脉注射用糖肽类抗生素 （ 商品名： Ramvocid） ，化学结构与万古霉素相似，用于治疗包括耐甲氧西 林在内的革兰阳性菌引起的 cSSSI。奥利万星的某些性质与其它 糖肽类抗生素相似，体外对金黄色葡萄球菌、 MRS、A 肠球菌和链 球菌等耐药性和敏感性革兰阳性菌有强力和快速的杀菌活性。两项关键性山期试验研究了每日静脉注射奥利万星治疗革 兰阳性菌引起的 cSSSI 的有效性，结果均显示奥利万星治疗天数 较对照品 （万古霉素 ）缩短。 此外，在第二项较大