药设计与开发课件

1、药设计与开发1 药设计与开发2 药设计与开发3 药设计与开发4 药设计与开发5 药设计与开发6 药设计与开发7 药设计与开发8 药设计与开发9 药设计与开发10 药设计与开发11 药设计与开发12 药设计与开发13 药设计与开发14 K+,Cl- Channel currents PumpExchanger K+Ca2+ Na+Na+ Ca2+ 100ms Outside 0mV Na+ inside Membrance -85mV 0 1 2 3 4 药设计与开发15 药设计与开发16 药设计与开发17 药设计与开发18 药物 口服给药 胃肠道 吸收 血液代谢物 分布 代谢 消除 组织血浆蛋

2、白 排泄 非肠 道 给药 药设计与开发19 药物受体药物受体复合物 受体构象改变药理效应 药设计与开发20 生长因子和受体生长因子和受体 药设计与开发21 药设计与开发22 从而使转肽酶失活。 EnzOH 转肽酶 + N S O COOH RCONH N S COOH RCONH H O O Enz 药设计与开发23 药设计与开发24 NH H N N H H N N H H N N H H N N H O O O O O O O OCH2 N H N CH2 H H H H H H H H CH2 C O O CH2 O CH2 CH2 CH2 CH2 NH3 CH2 CH2 CH2 CH2

3、 NH C NH NH3 CH2 S CH2 C O O 组氨酸 谷氨酸 酪氨酸 赖氨酸 色氨酸 精氨酸 半胱氨酸 天门东氨酸 药设计与开发25 药设计与开发26 药设计与开发27 C O OCH2CH2N H C2H5 C2H5 R V VV D + - E：静电引力（离子键） D：偶极相互作用力 V：分子间引力 E 药设计与开发28 药设计与开发29 O H O H O H O H 1.45nm 1.45nm 0.72nm O H O H Z-己烯雌酚 E-己烯雌酚雌二醇 药设计与开发30 有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹 具有相同的抗疟活性。 但在很多药物中，左旋体和

4、右旋体的生物活性并不相同，例 如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）- 异丙基肾上腺素强800倍。 药设计与开发31 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时 的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受 体结合，如图12-8中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与 受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3） 侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。 阴离子部位 受体 平面区 阴离子部位 受体未接触部位 平面区 CN H H OH OH H OH CN H H OH OH OH H 药设计与开发32 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型

5、都不一样， 如扎考必利（Zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用， 为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R）-异构 体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体 的激动剂。 Cl H2N O NH O N N N S H O O O (R)-Zacopride (S)-(-)-Etozoline 药设计与开发33 除了药物受体对药物的光学活性有选择性外，由于生物膜、 血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、 分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情 况，可导致药效上的差别。胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸， L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等有立体选择性，可优先吸