呼吸机相关性肺炎指南

1、呼吸机相关性肺炎发表者：万献尧（访问人次：5771）大连医科大学附属一院重症医学科（116011）罗运山 万献尧摘要：呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAp是重症加强治疗病房最常见的院内感染，而患者的病死率与VAP密切相关。如何预防、早期诊断及治疗仍然是AP患者救治领域的难题。本文将对VAP的诊断、治疗及预防做一概述。关键词：呼吸机相关性肺炎；诊断；治疗；预防Ven tilator-associated pn eum oniaLUO Yun Shan，WAN Xian Yao. First Affiliated Hospital of Dali

2、an Medical University ， Central ICU ， Dalian 116011， LiaoningAbstract: ven tilator-associated pn eum onia（ VAP is the most com mon no socomialinfection in the intensive care unit, and its developments are strongly associa ted with attributable in creas ing in morbidity and mortality. Early diag no s

3、is, m anagement and prevention are still the dilemma in the areas of VAP therapy. Thi s review aims to summarize the con temporary diag no sis, treatme nt and preve nti onof VAP.Key Words: ven tilator-associated pn eum onia； diag no sis ； treatme nt ； preve nti on呼吸机相关性肺炎 （ventilator-associated pneu

4、monia ，VAP是指患者接受机械通气治疗48小时后至停用机械通气、拔除人工气道后48小时内发生的肺实质的感染性炎症。为接受机械通气患者最常见的院内感染。VAP的发生率和病死率由于诊断手段不同，其报道亦不一。国外报道，VAP发生率为9%70%，病死率高达20%71%3;国内医院调查，VAP发生率为 48.5%，病死率为37.5%4。患者一旦发生 VAP,则易造成撤机困难，并可导致患者在ICU的停留时间及住院时间延长，增加相关的医疗费用，严重者可导致患者死亡。因此，VAP的早期预防、早期诊断和治疗就显得非常重要，本文就当代VAP的诊治现状做一概述，以供同道1诊断迄今为止，尚无VAP诊断的“金标

5、准”，因此 VAP的诊断就成为有关 VAP的问题中最重要和 最有争议的议题。众所周知，仅仅依靠临床标准（包括胸部X线检查等）易导致误诊，结果会使许多没有肺炎的患者接受了不必要的广谱抗菌药物的治疗，并导致多重耐药菌株的产生5,6。要克服以上弊端，病原学诊断就显得格外重要。因此VAP的诊断应该兼顾以下两方面：一是依据患者病史（机械通气48小时以上）、体格检查和辅助检查（胸部X线是否有浸润影等）；二是病原学检查。1.1 临床诊断标准临床标准的基本内容包括：有创机械通气 48小时以上直至撤机拔管后 48小时以内的患者， 具备以下2项或2项以上表现：发热，体温 38C或较基础体温升高 1C;周围血中白

6、细胞10X 109/L或V 4X 109/ L;脓性支气管分泌物，涂片见白细胞 25个/LP，鳞状上 皮V 10个/LP ;胸部X线检查可见新的或进展性浸润病灶。有作者提出，胸片浸润阴影结合以下3个临床指标中的2个（白细胞12X 109/L、体温38.3 C及脓性支气管分泌物） 可使诊断的特异性达 75%敏感性达69%如3个临床指标均符合，则特异性高达97呀。根据病情程度，VAP还可分为轻、中、重症。轻、中症：一般状况较好，早发性发病（入院 104CFU/ml;气管内吸引标本培养结果 105或106CFU/ml ;血或脓液培养出病原菌，此四 项中满足任何一项即可9,10。其中PSB的敏感性33

7、%100%（平均66% 19%，特异性为50% 100%（平均 90% 15% ; BAL的敏感性为 42%93（平均 73% 18%，特异性为 45%100% （平均为82% 19% ;气管内吸引标本培养结果106CFU/ml，其敏感性为38%82（平均76% 9%，特异性为 72%85%（平均75% 28% ;而血培养敏感性不足 25%11。至于上述 方法中哪种更好，目前尚未达成共识。就临床而言，大多采用经人工气道直接采样或经纤维支气管镜采样，前者为无创，费用低且操作简单，缺点是采样较为盲目。 后者为直视下操作， 在ICU和呼吸系统急症的诊断和治疗中发挥着十分重要的作用，但其缺点是有创性操

8、作，费用较人工气道直接采样高，且需要一定的操作经验。临床上可权衡利弊后选择合适的方法。1.3 其他近年来有研究表明， 某些生物标志物的检测也可为VAP的诊断提供依据。C-反应蛋白（CRP和前降钙素原（PCT可作为VAP的筛选方法12。Ramirez等13研究发现，PCT浓度检测与 临床肺部感染计分（CPIS）联合评价是避免误诊的有效手段，其诊断VAP的特异性可达100%同时CRP还可评价抗菌药物的疗效，Lisboa等14发现在VAP患者中CRP的下降与应用合适抗菌药物治疗密切相关。除CRP与 PCT之外，近期的研究还报道 BALF中的髓样细胞表达的可溶性触发受体（sTREM检测也可作为早期诊断

9、 VAP的一项指标15。1.4 呼吸机相关性气道感染的问题在气管插管的危重患者中医院获得性气道感染是很常见的，近年来呼吸机相关性气道感染 （ventilator-associated tracheobronchitis, VAT）正逐步受到重视，概因 VAT很可能就是细菌从近端气道向下气道移行并定植，进而发展为VAP的重要中间过程16-18。由于VAP的高发生率与高病死率，针对VAP及早进行预防，提前干预是否应该从VAT开始值得深入探讨。不过目前存在的问题是气管支气管部位的细菌定植与VAT间难以有效区别17。Nseirs等16认为VAT的诊断标准必须满足以下条件：患者没有临床或影像学肺炎证据；

10、至少有以下两个不能解释的症状或体征，如发热（38.0 C）、咳嗽、咳痰或痰液增多、喘息、干啰音；至少有以下两者之一：痰培养阳性、分泌物抗原检测阳性。在满足以上条件时即可做出诊断， 并同时进行干预以防止向VAP发展。2治疗目前对VAP的治疗主要包括抗菌药物、营养支持和免疫治疗等综合治疗，并以抗菌药物治疗最重要19。由于VAP患者病情重且病死率高，故最初的经验性用药是影响VAP预后的最重要因素，“早期、广谱、足量”应该是经验性用药必须遵循的原则。2.1 抗菌药物治疗2.1.1 早期一旦怀疑VAP则应立即经验性治疗， 可依据：病原流行病学资料、当地病原学分布和敏感性结果；患者的临床情况，如用药限制因

11、素（如肝肾功能损害）、免疫状态、病情严重性 等；抗菌药物的药理特性、抗菌活性、药代动力学、药效学、组织穿透性及合理剂量、药 物后效应、不良反应、给药途径及间隔时间等20。对于VAP患者应在入院4小时内或感染发 生4小时内即开始正确的经验性抗菌药物治疗。必须注意的是在抗菌药物应用前应留取病原学标本21。2.1.2 广谱王华静等22报道，VAP的病原菌均为耐药性较强的细菌，尤其是铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌属、金黄色葡萄球菌等，均为医院感染常见耐药菌。可根据以上病原菌情况和病情程度在治疗初始采用“一步到位，重锤猛击”的原则21，选用最佳的广谱抗菌药物，以覆盖革兰阳性和阴性等所有可能引起感染

12、的病原菌，迅速控制感染。待细菌培养及药敏结果回报后根据具体情况选用相对窄谱的敏感抗生素。2005年美国胸科学会（ATS和美国感染病学会（IDSA）制定的医院获得性肺炎（HAP、VAP等的诊治指南中明确提出了早期经验性抗菌药物治疗的基本原则（表1、2）11。表1 早发性无MDR危险因素的VAP的早期经验性抗菌药物治疗可能的病原菌推荐抗菌药物*肺炎链球菌*甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 抗菌药物敏感的革兰阴性肠杆菌 大肠埃希菌肺炎克雷伯杆菌肠杆菌属变形杆菌粘质沙雷菌头抱曲松或左氧氟沙星、莫西沙星或环丙沙星或氨苄西林/舒巴坦或厄他培南MDR多重耐药*参照表3选择合适的初始剂量。*青霉素耐药的肺炎链球菌

13、和MDR的肺炎链球菌在不断增加；左氧氟沙星和莫西沙星优于环丙沙星，其他新型喹诺酮如加替沙星的地位尚不明确。表2 迟发性或有MDF高危因素的VAP的早期经验性抗菌药物治疗可能的病原菌包括表1中的病原菌和MDF病原菌抗假单胞菌头抱菌素（头抱吡肟、头抱他啶）铜绿假单胞菌肺炎克雷伯杆菌（ESBL阳性）*抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南 /西司他丁、美罗培南）不动杆菌类联合抗菌药物治疗*B-内酰胺类/ B -内酰胺酶抑制剂（哌拉西林/他唑巴坦） 加上抗假单胞菌氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA嗜肺军团菌氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素） 利奈唑胺或万古霉素*大环

14、内酯类（阿奇霉素）或氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）MDR多重耐药。*参照表3选择适当的初始剂量，并根据病原学结果和临床治疗反应调整初期的抗菌药物。*如果ESBL阳性（且可能是肺炎克雷伯杆菌）或不动杆菌感染，碳青霉烯是可信赖的选择；如果可能合并嗜肺军团菌感染，则 应联合应用大环内酯类（如阿奇霉素）或氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星），而不要用氨基糖苷类。*如果存在MRSA危险因素或MRSA在当地有很高的发生率。2.1.3 足量合理、足量的抗菌药物治疗既能有效杀灭病原菌，促进病情好转，又能减少耐药菌的产生。如果患者接受一种最初是恰当的抗菌药物治疗方案，且病原菌不是铜绿假单胞菌，而患者临床疗效好

15、，感染的表现已缓解，则疗程应当尽可能从传统的1421天缩短到7天11。延长抗菌药物治疗时间可致耐药菌的定植，最终引起VAP的复发。Chastre等闪通过前瞻性随机对照研究发现，在接受早期经验性抗菌药物治疗的患者中，除外由于革兰阴性非发酵菌所致的VAP疗程分别为8天和15天的两组患者的临床疗效、病死率、脱机日期及住ICU天数差异无统计学意义，然而对于铜绿假单胞菌、不动杆菌接受8天抗菌药物治疗则有易导致复发的 风险。2005年ATS和IDSA推荐的药物剂量详见表 311。2.1.4雾化吸入抗菌药物尽管2005年ATS/IDSA的指南中曾提及没有证据证明雾化吸入抗菌药物在治疗VAP中的价值，但已有研

16、究报道抗菌药物的雾化吸入能够杀灭气道病原菌，减少气道分泌量且不增加耐药性。雾化吸入之后，气道分泌物的抗菌药物峰浓度是全身用药后血药浓度的200倍，痰液中的药物浓度是血清浓度的20倍左右24。Palmer等冏通过一项双盲随机对照研究表明，在全身治疗相同的情况下，经过14日抗菌药物雾化吸入治疗后，吸入组VAP的发生率由雾化吸入治疗前的73.6%（ 14/19 ）下降至35.7%（ 5/14 ），而安慰剂组（雾化吸入生理盐水组） 反而增加，由雾化吸入前的75% （18/24 ）增至78.6%（ 11/14）； CPIS、白细胞计数、耐药性及抗菌药物的用量抗菌药物雾化吸入组均下降，并可促进脱机（P均W

17、 0.05 ）,由此可见，雾化吸入抗菌药物能减少VAP的发生，但我们还需对雾化吸入抗菌药物的应用作进一步的研究。结合以上情况，在应用抗菌药物治疗 VAP时应遵循：在获得培养结果之前， 早期合理的经验 性抗菌药物治疗可改善患者的预后； 选择足以覆盖所有可能病原菌， 以提高首次用药成功率（即抗菌药物首次用药效应）；同时还应考虑到细菌对先前抗菌药物的耐药问题7。2.2 营养支持治疗危重患者机体代谢明显增高，出现一系列代谢紊乱，体重减少平均0.51.0kg/d ，机体营养状况迅速下降及营养不良（体重减少10%）是危重患者普遍存在的现象，并成为影响其预只要胃肠道解剖与功能允许，并能安全使用，应首选肠内营

18、养支持，重患者或应用肠内营养不足时采用肠外营养或肠内营养+肠外营养，维护肠道粘膜屏障、促进肠道运动等生理功能免疫治疗后的独立危险因素。故此类患者应予以营养支持。营养支持途径可选择肠内营养和肠外营养。只有在肠功能障碍的危 这样既能补充能量又能262.3。重症患者往往自身的抵抗力较弱，容易发生内源性感染，可通过主动免疫和被动免疫提高患者的防御机制。对于机械通气患者， 可采用能迅速提高机体免疫活性的被动免疫疗法一一输 注高免疫性的免疫球蛋白27。还可选用胸腺肽、乌司他汀、干扰素 -Y作为综合治疗的辅助 免疫调节剂。但目前临床上此类药物的应用尚缺乏经验，故有待进一步探讨。对于以上综合治疗，首先应全面了

19、解各种疗法的背景、适应证与禁忌证、疗效与副作用，其次才是疗法的优化与组合28。预防预防应该针对病原菌的入侵途径和危险因素，常用的预防措施包括非药物预防和药物预防。表3 成人迟发性或有MDR危险因素的VAP早期经验性抗菌药物治疗的静脉给药剂量抗菌药物静脉给药剂量*抗假单胞菌头抱菌素类头抱吡肟头抱他啶12g, q812h2g, q8h碳青霉烯类亚胺培南/西司他丁500mg q6h 或 1g, q8h美罗培南1g， q8hB -内酰胺/ B -内酰胺酶抑制剂哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h氨基糖苷类庆大霉素7mg/ (kg d) *妥布霉素7mg/ (kg d) *阿米卡星20mg/ (kg d)

20、 *抗假单胞菌氟喹诺酮类左氧氟沙星750mg qd环丙沙星400mg q8h万古霉素15mg/kg，q12h*利奈唑胺600mg q12h*此剂量是基于肝肾功能正常时。*庆大霉素和妥布霉素的谷浓度应低于1mg/L，阿米卡星的谷浓度应低于 45mg/L。*万古霉素谷浓度应在 1520mg/L。3.1非药物预防措施3.1.1 气道管理2004年由加拿大危重病学会和加拿大危重病临床试验组联合制定的以循证医学为依据的VAP预防指南29建议：每例患者均使用新的通气管道，但不要求定期更换通气管道；当需 要气管插管，首选经口气管插管；应用动力翻身床；对于无禁忌证者（如咯血或高分钟 通气量通气）使用湿热交换器

21、；每周更换湿热交换器；持续声门下吸引；对于出血倾向较大的应激性溃疡不推荐单独使用硫糖铝。3.1.2 其他此外，还有其他预防措施：严格遵守无菌技术操作规程，其中规范化洗手是控制医院感染的重要环节。Bonton等曲认为洗手是众多感染控制手段中最基本、最重要的。在早期预 防VAP中口腔护理是极其重要的。Fields 31通过对机械通气患者进行前瞻性随机对照试验发 现，与传统口腔护理相比，强化口腔护理（每8小时一次）在一周内 VAP的发生率为零。体位管理。不常规推荐平卧位， 危重患者往往合并胃肠动力障碍，头高位可以减少误吸及相关肺部感染的可能性。研究发现，ICU患者半卧位（最好达到3045。）较平卧位

22、时，VAP的发生率明显下降（5%vs 23% P 0.05 ） 26。Collard等昭通过循证医学研究表明接受 机械通气治疗患者取半卧位是预防VAP的有效方法。尽量缩短机械通气时间。国外研究报道，在机械通气患者住院过程中VAP是最早出现的，其中在机械通气后的前 5天VAP的发生率每天增加3%第510天每天增加2%以后每天增加1%11，故机械通气时间越长，发生V AP的机会越大。避免胃过度膨胀，减少胃食管反流。可通过检测残留胃容积，适当应用 促进胃肠蠕动药物，避免使用对食道下段括约肌功能有抑制作用的药物（如抗胆碱能药）。应常规监测人工气道的气囊压力，高容低压套囊压力在2530cmHO之间既可有

23、效封闭气道，又不高于气道粘膜毛细血管灌注压，以防止漏气和气道分泌物进入下气道，同时可预防气道粘膜缺血性损伤33,34。避免重复气管插管，现已发现VAP的发生与重复气管插管成正 比35,36。早期气管切开（有创机械通气V7天）能减少VAP的发生率，但也有研究截然相反。Griffiths 等37对5个研究中的382例VAP患者进行荟萃分析，发现早期气管切开并没有减少VAP的发生相对危险度（RR 0.90 , 95祠信区间（CI） 0.661.21和病死率（RR 0.79 , 95%CI 0.451.39 ），然而，早期气管切开可能减少机械通气天数（平均差8.5天，95%CI 15.3 1.7 ）和

24、在 ICU 住院天数（平均差 15.3 天，95%CI 24.6 6.1 ）。 因此，对于需要长时间机械通气的患者宜早期气管切开。加强对医务人员的教育。国外在对ICU中医务人员进行教育的研究中发现，经过有关VAP相关预防知识的教育，VAP的发生率下降了 57.6%昭。尽量选用无创机械通气。大多数研究表明，对呼吸衰竭患者来说，应 用无创机械通气较有创机械通气能明显减少VAP的发生率39,40。Burns等41对5个研究中的171例机械通气患者进行荟萃分析，发现与有创机械通气相比，无创机械通气能减少VAP的发生率（RR 0.28 , 95%CI 0.090.85 ）、病死率（RR 0.41 , 9

25、5%CI 0.220.76 ）、机械通气天数（加权平均差7.33天，95%CI 11.45 3.22天）。3.2 药物预防措施如前所述，VAT很可能就是细菌从近端气道向下气道移行并定植、进而发展为VAP的重要中间过程，针对 VAP及早进行预防，提前干预VAT。Nseir等42通过前瞻性随机对照多中心研究表明，58例VAT患者（基本情况类似）被随机分成抗菌药物组和对照组，两组虽然在ICU住院天数和机械通气时间无差异，但在脱机天数抗菌药物组显著高于对照组（PV 0.001 ）,另外，进展为 VAP分别为13%和 47% （ P=0.011 ），病死率分别为18%和 47% （ F=0.047 ），

26、由 此可见，针对VAT应用抗菌药物能明显预防VAP的发生。而目前在ICU中VAP的高病死率与细菌耐药密切相关，通过预防或治疗VAT以致达到减少抗菌药物的过量使用是未来研究的主 要方向43。其他药物预防措施：合理应用抗菌药物。因长时间应用广谱抗菌药物，易导致 真菌与耐药的机会病原菌的感染率增加44。控制血糖。危重患者易出现高血糖（有糖尿病者易出现血糖波动，无糖尿病者可出现应激性高血糖），而高血糖易发生感染且感染不易控制，并成为一种独立危险因素直接影响患者的预后，故宜强化胰岛素治疗，目标血糖应控制在8.3mmol/L左右，但应避免低血糖的发生26。选择性消化道脱污染（SDD，就是通过局部应用不被胃

27、肠道吸收的抗菌药物杀灭胃肠道内的条件致病性需氧和兼性需氧微生物，避免其易位，从而预防VAP的发生。一项烧伤科ICU的双盲随机对照单中心研究表明：烧伤面积20%和 （或）怀疑有吸入性损伤的107例患者随机分成 SDD组和对照组（其中 SDD组53例，对照组54例），通过治疗，SDD组和对照组的病死率分别为9.4%和 27.8%,通过用Cox回归对预期病死率的校正，在医院和烧伤科ICU经SDD治疗后的相对危险度分别为0.28（95%DI 0.100.80 ）和 0.25 （95%DI 0.080.76 ）, SDD组和对照组每 1000 个机械通气日 VAP的发生分别为17.0例和30.8例（P=

28、0.03 ） 45。 De Smet等跑最近报道在13家ICU中， 5939例患者被随机分成 3组其中对照组1990例，选择性口咽脱污染（SOD组1904例，SDD组2045例,28天的粗病死率分别为 27.5%、26.6%、26.9%,以年龄、性别、 APACHE、 插管情况为变量进行 Logistic 回归分析，SOD组和SDD组分别与对照组比较，28天病死率 的比值比(odds ratio )分别为 0.86 ( 95%CI 0.740.99 )和 0.83 ( 95%C 0.720.97 )。4小结综上所述，VAP严重增加机械通气患者的病死率和住院成本，其诊断与治疗始终是重症医学的核心

29、课题和持续挑战。临床上强调因地制宜，选择适合的病原学诊断手段和VAP预防措施；抗菌药物初始治疗和序贯治疗则要有章可循，达到早期高效杀灭病原菌、减少耐药菌产生，并最终降低VAP的发生率和病死率之目的。参考文献1 Bauer TT ，Ferrer R ，An grill J ，et al. Ven tilator-associatedpneumonia:incidenee, risk factor and microbiology. Semin Respir Infect， 2002， 15:272-279.2 Cook D. Ven tilator-associated pn eum onia:

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