指导接受伊马替尼治疗的男性慢性髓系白血病患者成功生育1例

1、指导接受伊马替尼治疗的男性慢性髓系白血病患者 成功生育 1 例 1 病例资料 1.1 诊疗过程 患者，男， 40岁，2006年 10月无诱因出现乏力，外院查白 细胞50X 109/L，于同年11月入住我院，入院时患者乏力明显， 午后低热，体温多波动于 37.137.8 C,临床无感染及出血倾 向。查体：脾脏肋下触及边缘，余未见阳性体征。血常规：白细 胞（WBC 41.4 X 109/L，血红蛋白（Hb） 112 g/L ,血小板（PLT） 575X 109/L，中幼粒细胞0.10，晚幼粒细胞0.04，嗜酸细胞0.01 , 嗜碱细胞 0.01 ，可见晚幼红细胞。生化系列、血清病原学系统、 尿、便

2、常规均为正常。腹部超声：脾脏37X 129 mm肝脏、胰 腺及泌尿系未见异常。骨髓象：增生极度活跃，粒系占85%，红 系 10%，粒系异常增生，易见嗜酸嗜碱，其中原粒1%，中幼粒细 胞 15%，晚幼粒细胞 8%，杆状核 4%，分叶核 50%；淋巴系统及红 系受抑；巨核细胞异常增生，全片见巨核 1 973 个，产板巨 18 个。染色体培养结果为 46, XY。FISH法检测BCR/ABL融合基因 阳性，阳性率为 97.5%。诊断为慢性髓系白血病，并开始接受伊 马替尼 400 mg/d 治疗。此后病情稳定， 2 个月后获得血液学缓 解（CHR , 1年后达主要分子生物学反应（MMR，此后定期随 访

3、结果详见表 1。 1.2 受孕前检查 2010年9月患者处于MMR随诊时患者及配偶向医生提出生 育要求。向夫妻双方告知目前尚未见接受伊马替尼治疗时指导生 育的相关指南。 虽然根据研究结果及国外个案报道， 在国外曾有 未停药而成功生育或妊娠分娩的男性及女性患者的个案报道 1 。同时亦有关于伊马替尼治疗使受孕几率降低，增加胎儿畸 形发生率的报道 2 ，并且目前尚存在缺乏长期随访资料，对儿 童出生后资料掌握不详实等不利因素及相关风险。 上述情况向患 者充分告知，患者及配偶表示知情，并签署知情同意书。结合文 献资料及患者要求， 笔者决定不停止伊马替尼治疗， 指导患者进 行生育。首先对夫妻双方进行了包括

4、生殖系统在内的全面体检 （表 2），并监测了患者的伊马替尼血药浓度为1 330 ng/mL 。 然后嘱其可自然受孕。 1.3 配偶妊娠情况 2010年11月患者配偶停经40 d,自测尿HCG阳性，来我院 复诊后确诊早孕，因早期故未行超声检查。停经47 d患者出现 腹痛，阴道少量流血，经妇科检查考虑为先兆流产，结合病情行 人工流产。2011年1月5日患者配偶再次停经 40 d，血尿HCG 均为阳性，1月11日行超声检查见：子宫大小64 mM55 mM60 mm宫腔内见大小为 20 mrnK 14 mrnK22 mn妊娠囊反射，内似见 卵黄囊；宫颈前后径26 mm提示宫内早孕。之后患者配偶正常 进

5、行产前检查， 并于妊娠 3 个月后坚持每月进行超声监测， 胎儿 生长发育良好， 5个月后羊水量偏多，未予特殊处置。 2011年 9 月 2 日患者配偶出现下腹下坠， 查体：生命体征正常，宫高 35 cm， 腹围104 cm，胎心146次/min，髂棘间径4 cm,外径19 cm, 骶骨弯度适度，耻骨弓角度 71 90,出口横径9.5 cm。血 常规：WBC 9.6X 109/L， Hb 110 g/L，PLT 359X 109/L。生化： 白蛋白 34 g/L ,总蛋白 64 g/L ,肝肾功、血糖正常。超声提示： 双顶径 9.3 cm ,胎儿上唇部连续未见明显中断,脊柱排列规整, 四腔心可见

6、，胎心率150次/min，节律规整，胎儿胃泡、双肾、 膀胱可见,股骨长 7.3 cm ,胎盘位于子宫底后壁,厚 4.5 cm , 成熟度近 1 度,羊水液性暗区最大深度 8.4 cm ,透声良好。行 剖宫产成功分娩一健康女婴,体重 3 840 g ,新生儿相关检查及 血常规均未见异常。采集脐带长 25 cm,采净脐血量50 g,有核 细胞总数 6.24 X 1 08个，间充质干细胞 21.6X106 个，其中祖细 胞8.35 X 105个，CD34细胞总数26.79 X 105个，冻存脐带间充 质干细胞及脐血。 末次随访婴儿 7 月龄，生长发育良好， 无异常。 2 讨论 近年来，CML患者的发

7、病率趋于年轻化，同时TKI治疗使CML 患者的生存期明显延长，处于育龄期CML患者的比例逐渐增加， 这些患者会有生育要求,而接受“终生治疗”的儿童和青少年 CML患者未来的生育问题也同样具有重要意义。针对这一现状， 中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南（ 2011 年版）就接受 TKI治疗的CML患者的生育问题做出明确的指导。 近年来，接受 TKI 治疗同时配偶受孕的个案国外多有报道。 2003年Hensley等报道了 13例男性CML的患者配偶妊娠情 况， 8例完成随访的患者中足月妊娠者 4例， 2例人工流产， 1 例自发流产，1例13周宫内死亡。2007年Ramasam等4总结 了 8例CMI

8、男性患者接受伊马替尼治疗（中位时间为20个月）， 伊马替尼中位剂量为700 mg/d，其配偶均成功妊娠，其中1例 出现自发流产， 7 例成功分娩， 6 名婴儿身体健康， 1 名婴儿因 扭转需要进行手术治疗。 2008 年 Breccia 等5 报道了 5 例 CML 男性患者接受伊马替尼治疗期间 （中位时间为 17.6 个月， 400 mg/d 4 例， 600 mg/d （ 1 例） ，配偶均正常妊娠，阴道分娩率 达 80%，并且胎儿的体重和身高均正常。同时，动物实验的研究 结果表明：成年期大鼠接受小剂量的伊马替尼治疗 （相当于成人 200 mg/d ）对生殖系统无明显影响，而接受标准治疗剂量或更高 剂量的伊马替尼治疗（相当于成人 600 mg/d ）可以导致睾丸和 附睾重量减轻，精子活动度减少但生育能力亦无影响 6-7 。而 处于生长发育期的未成年鼠接受伊马替尼治疗后可以干扰大鼠 睾丸的成熟过程；当其生长到 11 周时，睾丸的精子数可以恢复 正常，原因与维持睾丸功能的代偿机制有关， 故而推测青春期前 接受伊马替尼治疗较成人时接受治疗危害更大 8 。进一步分析 其机制发现TKI的络氨酸激酶