共线生产风险评估报告

1、.风险评估报告风险评估名称综合车间冻干生产线共线产品风险评估参加人起草人/日期批准人/日期.一、前言我公司综合车间建于2009，为低污染和交叉污染的风险，并根据所生产药品的特性、工艺程及相应洁净级别要求，对厂房、生产设施和设备进合设计、选型和布局，于20103月取得药品gmp证书。本报告拟对生产共线产品安全进风险评估，以期对其生产安全风险能正确认识并采取低安全风险预见的控制措施，使生产质的风险低到可以接受的水平。二、目的本报告是对公司多品种共线生产的安全性进风险管的报告，报告对多品种共线生产过程中可能产生混淆和交叉污染的风险要素进分析判定。对于每种风险可能产生损害的严重（s）和危害的发生概（p

2、）进估计。在某一风险水平可接受时，提出低风险预见的控制措施，以期将剩余风险低到可以接受的水平。三、适用范围本报告适用于综合生产车间冻干线的产品生产四、引用资药品生产质管规范2010（国家食品药品监督管局）五、共线产品说明1、共线产品情况综合车间冻干线1、注射用哌西钠粉针线1、注射用美西钠2、注射用哌西钠他唑巴坦钠8：12、注射用阿西钠3、注射用哌西钠他唑巴坦钠4：13、注射用氨苄西钠舒巴坦钠4、注射用哌西钠舒巴坦钠4：1.4、注射用氨苄西钠氯唑西钠2、冻干线共线产品特性序号共线产品名称.5、注射用替卡西钠克维酸钾共线产品性质1注射用哌西钠高致敏性化学药品、-内酰氨类。主要成分：哌西钠、白色，无

3、臭极引湿、该品在水中或甲醇中极溶解，在无水乙醇中溶解，在丙酮中溶，随温升高溶解增加。2注射用哌西钠高致敏性化学药品、-内酰氨类。他唑巴坦钠8：1主要成分：1、哌西钠：白色，无臭极引湿、该品在水中或甲醇中极溶解，在无水乙醇中溶解，在丙酮中溶，随温升高溶解增加。2、他唑巴坦钠：白色，在水中溶，在乙醇、丙酮中溶解，随温升高溶解增加。3注射用哌西钠高致敏性化学药品、-内酰氨类。他唑巴坦钠4：1主要成分：1、哌西钠：白色，无臭极引湿、该品在水中或甲醇中极溶解，在无水乙醇中溶解，在丙酮中溶，随温升高溶解增加。2、他唑巴坦钠：白色，在水中溶，在乙醇、丙酮中溶解，随温升高溶解增加。4注射用哌西钠主要成分：1、

4、哌西钠：白色，无臭极引湿、该品在水舒巴坦钠4：1中或甲醇中极溶解，在无水乙醇中溶解，在丙酮中溶，随温升高溶解增加。2、舒巴坦钠：白色，微有特臭、在水中溶，本甲醇中溶，.随温升高溶解增加。3、共线产品生产工艺及预期用途序号共线产品名称共线产品生产工艺1注射用哌西钠非最终灭菌产品，原辅：哌西、碳酸氢钠、活性炭肌注、静注2注射用哌西钠非最终灭菌产品，原辅：哌西、他唑巴坦、碳酸氢钠、他唑巴坦钠8：1活性炭肌注、静注3注射用哌西钠非最终灭菌产品，原辅：哌西钠、他唑巴坦钠、碳酸他唑巴坦钠4：1氢钠、活性炭肌注、静注4注射用哌西钠非最终灭菌产品，原辅：哌西钠、舒巴坦钠、碳酸氢舒巴坦钠4：1钠、活性炭肌注、静

5、注4、公司厂房、公用设施、设备及防污染与交叉污染情况说明本公司生产厂房综合车间，车间为封闭式厂房，室内墙和吊顶采用表面光、清洗的彩钢板防火材，为青霉素专用生产车间。内设的两条生产线，分别为冻干粉针剂生产线和粉针剂生产线，所有产品均为青霉素类。空调系统两条生产线，共有5条hvac系统，相互独的送风系统，每条系统均有一台独的中央空调箱，初、中效过滤器采用联袋式无纺布过滤袋。回风与进风混合开初效前，用止回阀防止新风倒灌，在空调箱中，新风和回风一起经初级过滤后，经温湿调节，最后经中效过滤后，由风管送至每个房间独的高效送风口，为生产区提供净化空气。其中冻干生产线有组空气净化系统：jk1-1，额定风310

6、00m3/h，为冻干十万级与万级有.菌区域提供净化空气；jk1-2，额定风28000m3/h，为冻干万级无菌区域提供净化空气；jk2-1额定风30000m3/h，为粉针十万级与万级有菌区域提供净化空气；jk2-3额定风3500m3/h，为粉针万级无菌区域（分装室）提供净化空气；jk2-2额定风30000m3/h，为粉针万级无菌区域（混合、称、辅助等）提供净化空气新风风口位于本综合车间南侧，冻干线排风位于厂房东侧，粉针线排风位于厂房西侧，排风均经过naoh及高效过滤排放；各生产线、空调系统互干扰。纯化水系统采用一级反渗透二级反渗透，产水为5吨/小时。原水经砂滤、活性炭过滤、保安过滤、一级反渗透、

7、二级反渗透后进入贮罐。贮罐中的纯化水再经紫外灯消毒后送入循环管道，循环管道分别分为c1支（冻干）、c2支（粉针）与c3（在线清洗支）。贮罐和循环管道均采用内壁抛光的316l锈钢，贮罐的通气口安装0.22m的疏水性除菌滤器。纯化水储罐和输送管道定期用纯蒸汽消毒，炭滤器定期用巴氏消毒。注射用水采用纯化水为原水，经过效蒸馏水机蒸馏，产水为1吨/小时。注射用水循环管道分别分为z1支（冻干）、z2支（粉针）与z3（在线清洗支）。贮罐和循环管道均采用内壁抛光的316l锈钢，贮罐的通气口安装0.22m的疏水性除菌滤器。注射用水采用70以上循环，80以上保温，储罐和输送管道定期用纯蒸汽消毒。压缩空气为采用：空

8、气杆空压机却储气罐油水分离器干机f178ig常规保护过滤器f178ih密过滤器f178ia活性炭过滤器各压缩空气使用岗位0.22聚四氟过滤使用点。进入洁净车间的管道采用304锈钢。冻干线共用的生产设备主要有洗瓶机、隧道、配制系统、无菌过滤系统、灌装机、轧盖机、包装贴标机。车间工艺程布局基本合，人、物分开，生产工序按工艺要求划分为一般生产区、十万级洁净区（洗瓶），万级有菌区（配、轧盖、容器具清洗、辅助），万级无菌区（无菌灌装），各自有相应的衣室、卫生通道、缓冲区。为防止药品的交叉污染和混淆，车间每一操.作间及生产用设备、容器均有能够指明正在生产的产品或物的名称、批号及数等的状态标志。生产用的设备

9、、容器、输送药液的管道等用后均即按规定进清洁。各生产操作严格依照公司管规定和岗位操作法执，有防止物混淆、交叉污染的检查和措施。车间生产采用的是阶段性生产，一个品种生产结束清场合格后才生产另外的品种，避免混淆的发生。车间按生产区域环境、个人、设备工具、物的卫生要求，建有清洁卫生制及清洁规程，定期检查并记录。质管部派专职质监员（qa）到车间代表质管部使质监督管的职权，对药品生产的全过程实质监控，各工序配备兼职质检员对进入工序的原辅、进入下道工序的中间产品、半成品进质监督，管监督层次清晰，能够保证生产产品质。品、半成品进质监督，管监督层次清晰，能够保证生产产品质。、多品种共线生产风险识别（1）4个品

10、种均为青霉素类冻干制剂，功能主治相近，基本工艺程相同，因此确定产品共线的可性。（2）沿工艺线，产品的共线生产从配制开始，配制罐、配制管等为产品共用，存在残超标风险；洗瓶阶段有10ml、20ml、30ml三种规格西瓶，存在清场彻底同规格相混的风险；贮液桶、管、陶瓷泵、分液器、灌装针等器具共用，存在残超标风险；胶为同一规格，经超声波清洗、注射用水漂洗后送灭菌烘干箱中灭菌干燥后使用，暂无因共线生产导致的风险；轧盖过程中产生的铝屑造成产品污染子的风险；灯检存在清场彻底混批的风险；包装存在清场彻底混批的风险。七、风险分析根据产品生产工艺，我们对车间生产可能出现的导致产品质风险进分析，认为多品种共线产品引

11、起的交叉污染主要存在可以从以下几个方面分析：.1、多品种共用生产厂房情况：厂房从设计上于清洁、维护、保养；符合特殊药品生产要求2、工艺布局、人、物情况：工艺布局设计合；人、物分开，各操作区域能得到有效控制。3、共用设备清洁彻底，及清洁的有效性：洗瓶机：将西瓶用超声波清洗后，用注射用水和压缩空气交替冲洗，再送入隧道烘箱中经一定温灭菌一定时间送入分装区使用。接触产品，交叉污染的风险可以接受。规格同，瓶大、小同，清场辨识。胶清洗灭菌：胶经超声波清洗、注射用水漂洗后送灭菌烘干箱中灭菌干燥，送入分装区使用。接触产品，交叉污染的风险可以接受。称：分别按指称原辅。在称过程可能存在交叉污染的风险配：同产品共用

12、设备，因清洁彻底风险较大。无菌过滤：滤芯专用，滤壳、管产品共用，因清洁彻底风险较大。灌装：贮液桶、管、陶瓷泵产品共用，因清洁彻底风险较大。轧盖：轧盖过程中产生的铝屑造成产品污染子的风险。灯检：人工目检，独生产线，产品已密闭，产生交叉污染的风险可以接受。包装：一条独包装生产线，qa清场检查，产生混淆的风险可以接受。4、物管状态：从物在贮存、使用、加工过程中因物管及可能产生污染与交叉污染的风险。七、风险等级评估方法（fmea）说明1、进风险评估所用的方法遵循fmea技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点：1.1风险确认：可能影响产品质、产、工艺操作或数据完整性的风险。1.2风险判定：包括评估先

13、前确认风险的后果，其基础建在严重程、可能性及可检测性上。.1.3严重程（s）：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质、病患健康及数据完整性的影响。严重程分为四个等级，如下：严重程（s）描述直接影响产品质要素或工艺与质数据的可靠性、完整性或可关键（4）跟踪性。此风险可导致产品能使用。直接影响gmp原则，危害生产厂区活动。直接影响产品质要素或工艺与质数据的可靠性、完整性或可高（3）跟踪性。此风险可导致产品召回或退回。未能符合一些gmp原则，可能引起检查或审计中产生偏差。尽管存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质要中（2）素或工艺与质数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极

14、费或对企业形象产生较坏影响。尽管此类风险对产品或数据产生最终影响，但对产品质要素低（1）或工艺与质数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响。1.4可能性程（p）：测定风险产生的可能性。根据积的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建统一基线，建以下等级：可能性（p）极高（4）高（3）中（2）低（1）描述极发生，如：复杂手工操作中的人为失误。偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败。发生可能性极低，如：标准设备进的自动化操作失败。1.5可检测性（d）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下

15、：可检测性（d）描述.极低（4）低（3）中（2）高（1）.存在能够检测到错误的机制通过周期性手动控制可检测到错误通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误自动控制装置到位，监测错误（：警报）或错误明显（：错误导致能继续进入下一阶段工艺）1.6rpn（定分级值）计算，将各同因素相乘：严重程、可能性及可检测性，可获得风险系数（rpn=s*p*d）高风险水平：rpn16或严重程=4由严重程为4导致的高风险水平，必须将其低至rpn最大=8。中等风险水平：16rpn8低风险水平：rpn7.八、风险评估1、工艺布局、人、物序步骤/操可能的事s可能原因p现有的控制措施d起始建议采取的号作单元件rpn1厂

16、房从设计厂房墙壁有2设计缺陷1工程部按厂房维护24工程部按厂上于清缝，屋顶、楼自然灾害保养程序进维护养程序进维洁、消毒、维护、保养；面水等；灯具、管道口、风口出现密封性好保养；轧盖区铝屑厂房交叉污染2设计缺陷1轧盖区与洁净走24轧盖区与洁污染环境有缓冲控制，对轧缓冲控制，盖间与走保持正走保持正压压，分别在缓冲区缓冲区两侧两侧安装压差计，计，控制气控制气向称间的设称间保持相对负产品交叉污染3设计缺陷216称间保持相计于防压，上抽式吸尘，上抽式吸尘止交叉污吸尘器一直处于开直处于开启染；启状态，活性炭与炭与原辅进原辅进物隔隔断，分别断，分别在抽风两个罩下称罩下称2未经授权人厂房、产品污人工控制，4设

17、计缺陷114检查车间的员进入车间染进入车间有批准并记录及人.人员未进厂房、产品污4条合sop2设计上只有经过18检查车间的正确的衣染培训当衣才能进入及人；进入车间或sop到位检查卫生衣进入另一洗手及消毒设施到经过衣确认同级别生产位培养基灌装区人向在厂房、产品污4设计控制衣室为气锁218衣室在人向进出时在共染当，符合sop到位检查sop（卫用区域交叉sop非预期物物包装的污培训到位设计上只有经过过34128检查车间的进入车间染导致产品污符合sop清洁消毒、灭菌才及物；物进入车染能进入车间；检查进入洁间前的清洁物进入控制；递消毒记录空间足sop到位；无菌区的灭检查卫生s位发、称产品交叉污染4符合s

18、op1发、称时双人14发、称时双错误培训到位复核；核；qa检查2、共用设备清洁及清洁有效性序步骤/操可能的事s可能原因p现有的控制措施d起始建议采取的号作单元件rpn1配制罐清洁产品交叉污染4符合sop2在线cip216引入新产品彻底培训到位经过清洁验证验证sop到位清洁后增加状态标识明确检查.qa清洁后检查加强人员培2管道、过滤产品交叉污染4符合sop1滤芯品种专用28引入新产品系统清洁培训到位经过清洁验证验证彻底sop到位清洁后增加状态标识明确检查qa清洁后检查加强人员培3灌装机及灌产品交叉污染4符合sop经过清洁验证2216引入新产品装硅胶管等培训到位sop到位验证容器具清洁状态标识明确清洁后增加彻底qa清洁后检查检查加强人员培清洁方法的4产品交叉污染3人员变、人人员必须经培训合216人员必须