医学免疫学：5.补体系统

1、第五章 补体系统 第一节第一节: 概概 述述 p固有免疫系统重要的免疫分子； p主要功能是裂解进入机体的病原体。 p由多种成分组成，活化时需多种相关因子 和调控因子参与，统称为补体系统。 （一）补体系统的组成 补体固有成分补体固有成分 补体调节蛋白补体调节蛋白 补体受体补体受体 存在于体液中，参与补体激活级联反应的补体成分，存在于体液中，参与补体激活级联反应的补体成分， 包括：包括： 参与经典激活途径的参与经典激活途径的C1(C1q, C1r, C1s)、C4、C2； 甘露糖结合凝集素（甘露糖结合凝集素（MBL）激活途径的）激活途径的MBL、 MASP（MBL相关的丝氨酸蛋白酶）；相关的丝氨酸

2、蛋白酶）； 参与旁路激活途径的参与旁路激活途径的B因子、因子、D因子、因子、 P因子；因子； 上述三条途径的共同末端通路的上述三条途径的共同末端通路的C3、C5、C6、C7 、 C8和和C9。 1. 固有成分固有成分 2. 补体调节蛋白补体调节蛋白 以可溶性或膜结合形式存在、参与以可溶性或膜结合形式存在、参与调节补调节补 体活化和效应体活化和效应的一类蛋白质分子。的一类蛋白质分子。 备解素、备解素、C1抑制物、抑制物、I因子、因子、C4结合蛋白、结合蛋白、 H因子、因子、S蛋白、蛋白、Sp40/40、促衰变因子、促衰变因子、 膜辅助因子蛋白、同种限制因子、膜反应膜辅助因子蛋白、同种限制因子、膜

3、反应 溶解抑制因子等溶解抑制因子等 3. 补体受体补体受体 补体受体补体受体(complement receptor, CR)是是 细胞表面的、能与补体成分或补体裂解细胞表面的、能与补体成分或补体裂解 片段特异性结合的糖蛋白分子。片段特异性结合的糖蛋白分子。 补体激活后，其裂解片段产生的生物学补体激活后，其裂解片段产生的生物学 效应大多通过补体受体介导。效应大多通过补体受体介导。 (二) 补体的命名 1. 参与经典激活途径的固有成分参与经典激活途径的固有成分,以发现的以发现的 先后顺序命名。先后顺序命名。 以以“C”表示，如表示，如“C1，C2， C9”。 2. 替代激活途径的固有成分替代激活

4、途径的固有成分 以因子命名，用大写英文字母表示，如以因子命名，用大写英文字母表示，如B因因 子、子、D因子等。因子等。 3. 补体调节蛋白补体调节蛋白 根据其功能命名，如根据其功能命名，如C1q抑制物、抑制物、C4结合结合 蛋白等。蛋白等。 4. 补体受体补体受体 以其结合对象来命名，如以其结合对象来命名，如C1qR、C5aR。 5. 补体活化的裂解片段补体活化的裂解片段 一般在该成分的符号后加小写字母表示，一般在该成分的符号后加小写字母表示， 如如C3a、C3b。 具有酶活性的成分或复合物在其符号上加具有酶活性的成分或复合物在其符号上加 一横线表示，如一横线表示，如C1，C3bBb，已失活的

5、补，已失活的补 体成分则在其符号前冠以体成分则在其符号前冠以“i”表示，如表示，如 iC3b。 （三）补体的生物合成（三）补体的生物合成 1. 机体内的许多组织细胞都能合成并分泌补体蛋白机体内的许多组织细胞都能合成并分泌补体蛋白 包括肝细胞，单核包括肝细胞，单核-巨噬细胞，内皮细胞，肠道上巨噬细胞，内皮细胞，肠道上 皮细胞及肾小球细胞；皮细胞及肾小球细胞； 2. 肝细胞和单核肝细胞和单核-巨噬细胞是体内补体的主要来源巨噬细胞是体内补体的主要来源, 血清中的补体大多来自肝脏血清中的补体大多来自肝脏； 3. 在血清中，补体占血清蛋白的在血清中，补体占血清蛋白的10%，含量稳定；，含量稳定； 在某些

6、疾病（感染、组织损伤急性期及炎症状态在某些疾病（感染、组织损伤急性期及炎症状态 下）时水平升高。下）时水平升高。 第二节第二节 补体的激活补体的激活 补体固有成分以非活化形式存在于体液中， 其通过级联酶促反应被激活，产生具有生物 学活性的产物。 按起始顺序不同，分为三条途径 1.经典途径 2.旁路途径 3.MBL途径 以上三条激活途径具有共同的末端通路：形 成膜攻击复合物（MAC），溶解细胞。 （一）经典激活途径（一）经典激活途径 激活物与激活物与C1q结合，顺序活化结合，顺序活化C1r、 C1s 、C4、C2 、C3，形成，形成C3转化酶转化酶 (C4b2a)与与C5转化酶转化酶(C4b2a

7、3b)的级联酶促的级联酶促 反应过程。反应过程。 (一一)经典途径经典途径(Classical) 参与的补体成分：参与的补体成分：C1C1、C4C4、C2C2和和C3C3 C1C1通常以通常以C1q(C1r)C1q(C1r)2 2(C1s)(C1s)2 2复合大分子的形复合大分子的形 式存在于血浆中。式存在于血浆中。 C2C2血浆浓度低，是补体活化级联酶促反应血浆浓度低，是补体活化级联酶促反应 的限速步骤。的限速步骤。 C3C3是血浆中浓度最高的补体成分，是三条是血浆中浓度最高的补体成分，是三条 补体激活途径的共同组分。补体激活途径的共同组分。 激活物：与抗原结合的激活物：与抗原结合的IgG、

8、IgM分子。分子。 C反应蛋白、反应蛋白、LPS、髓鞘脂和某些病毒蛋白、髓鞘脂和某些病毒蛋白 （如（如HIV的的gp120)等也可作为激活物。等也可作为激活物。 活化过程活化过程 抗原抗体复合物形成抗原抗体复合物形成 Fc段上的补体结合位点段上的补体结合位点(IgG CH2区及区及 IgM的的CH3区区)暴露暴露 C1q结合补体结合点结合补体结合点 C1q分子构型发生改变，分子构型发生改变，C1r活化活化 活化的活化的C1r激活激活C1s的丝氨酸蛋白酶活的丝氨酸蛋白酶活 性性 活化过程活化过程 C1s的第一个底物是的第一个底物是C4： Mg2+存在条件下存在条件下,C1s使使C4裂解为裂解为C

9、4a和和C4b,大部分大部分C4b与与 水反应而失活，仅水反应而失活，仅5% C4b结合至紧邻抗原抗体结合处的细结合至紧邻抗原抗体结合处的细 胞或颗粒表面。胞或颗粒表面。 C1s的第二个底物是的第二个底物是C2: Mg2+存在条件下存在条件下, C2与与C4b形成复合物，被形成复合物，被C1s裂解产生裂解产生 C2a和和C2b； C2a与与C4b结合成结合成C4b2a复合物（即复合物（即C3转化酶）转化酶） 使使C3裂解成为裂解成为C3a和和C3b（补体活化级联反应的中枢性步（补体活化级联反应的中枢性步 骤）骤） 新生的新生的C3b可与可与C4b2a中中C4b结合，形成结合，形成C4b2a3b

10、,即即C5转转 化酶化酶，进入终末途径。，进入终末途径。 不依赖于抗体，而由微生物或外源异不依赖于抗体，而由微生物或外源异 物直接激活物直接激活C3，由，由B因子、因子、D因子和备因子和备 解素参与，形成解素参与，形成C3转化酶和转化酶和C5转化酶转化酶 的级联酶促反应。的级联酶促反应。 种系发生上，旁路途径是最早出现的种系发生上，旁路途径是最早出现的 补体活化途径，是抵御微生物感染的补体活化途径，是抵御微生物感染的 非特异性防线。非特异性防线。 (二二)旁路激活途径旁路激活途径 1. 激活物激活物 为补体激活提供保护性环境和为补体激活提供保护性环境和 接触表面的成分接触表面的成分 如某些细菌

11、、内毒素、酵母多如某些细菌、内毒素、酵母多 糖、葡聚糖等糖、葡聚糖等 2. 活化过程活化过程 经典途径或自发产生的经典途径或自发产生的C3b可与附近的膜表面结构共价可与附近的膜表面结构共价 结合。结合。 1.结合于自身组织细胞表面的结合于自身组织细胞表面的C3b,可被多种调节蛋白降可被多种调节蛋白降 解、灭活。解、灭活。 2.结合于结合于“激活物激活物”表面的表面的C3b，不能被有效灭活，与，不能被有效灭活，与 B因子结合，结合的因子结合，结合的B因子被因子被D因子裂解为因子裂解为Ba及及Bb，Bb 仍于仍于C3b结合，结合，形成形成C3bBb（旁路途径（旁路途径C3转化酶）转化酶）。 备解素

12、（备解素（P因子）与因子）与C3b和和Bb结合稳定转化酶，防止其结合稳定转化酶，防止其 被降解。被降解。 C3bBb可裂解更多的可裂解更多的C3分子，形成的分子，形成的C3b又可以重复上又可以重复上 述过程，形成旁路途径的正反馈放大效应。述过程，形成旁路途径的正反馈放大效应。 部分部分C3b可与可与C3bBb复合物结合为复合物结合为C3bBb3b，即为旁路，即为旁路 途径的途径的C5转化酶转化酶。其后的终末反应过程与经典途径相。其后的终末反应过程与经典途径相 同。同。 2. 活化过程活化过程 三、三、MBL激活途径激活途径 是以病原微生物表面甘露糖残基为主要激活物，当是以病原微生物表面甘露糖残

13、基为主要激活物，当 它们与血浆中它们与血浆中MBL结合后，能使补体固有成分以结合后，能使补体固有成分以 MASP、C4、C2、C3、C5、C6、C7、C8、C9顺顺 序发生酶促级联反应的补体活化途径。序发生酶促级联反应的补体活化途径。 在感染早期，巨噬细胞等产生炎症因子，诱导肝细胞在感染早期，巨噬细胞等产生炎症因子，诱导肝细胞 合成和分泌合成和分泌MBL及及C反应蛋白等。反应蛋白等。 MBL结构类似于结构类似于C1q，在，在Ca2+存在条件下，可与多种存在条件下，可与多种 病原微生物表面的病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖结合，并发氨基半乳糖或甘露糖结合，并发 生构型改变。生构型改变。 导致

14、导致MBL相关的丝氨酸蛋白酶（相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）活化。）活化。 MASP2以类似以类似C1s的方式裂解的方式裂解C4和和C2，生成类似经典，生成类似经典 途径的途径的C3转化酶。转化酶。 MASP1直接裂解直接裂解C3生成生成C3b，形成旁路途径，形成旁路途径C3转化转化 酶酶C3bBb。 补体激活的共同终末过程补体激活的共同终末过程 C5转化酶将转化酶将C5裂解为裂解为C5a与与C5b 两个片段，两个片段， C5a：具有很强的趋化作用及过：具有很强的趋化作用及过 敏毒素作用；敏毒素作用； C5b结合到细胞膜上，但不稳定，但分别结结合到细胞膜上，但不稳定，但分别结 合上合上C6、C

15、7、C8后，即可形成稳定的后，即可形成稳定的 C5b678复合物，该复合物与一个复合物，该复合物与一个C9多聚体多聚体 (12-15个分子个分子)形成攻膜复合体（形成攻膜复合体（membrane attack complex, MAC） 可破坏细胞膜的结构，使无机离子可破坏细胞膜的结构，使无机离子 及水分进及水分进 入细胞膜内，最终导致细胞的裂解。入细胞膜内，最终导致细胞的裂解。 第三节第三节 补体系统的调节补体系统的调节 补体系统的激活能起着一种补体系统的激活能起着一种 积极的天然防御作用，对机体并积极的天然防御作用，对机体并 不表现出损伤，表明体内存在对不表现出损伤，表明体内存在对 补体系

16、统激活的调控机制。补体系统激活的调控机制。 补体系统的调控补体系统的调控 1. 控制补体活化的启动控制补体活化的启动 2. 补体活性片段发生自发性衰变补体活性片段发生自发性衰变 3. 补体调节蛋白的调控补体调节蛋白的调控 （一）调控经典途径的（一）调控经典途径的C3转化酶和转化酶和C5转化转化 酶（即酶（即C4b2a和和C4b2a3b) C1抑制物抑制物(C1INH)：可与：可与C1r及及 C1s结合，并使结合，并使 C1rC1s从从C1q分子上解离。分子上解离。 补体受体补体受体1（CD35）：CR1与与C4b结合，可阻断结合，可阻断C4与与 C2结合，抑制结合，抑制C4b2a形成。也能促进

17、形成。也能促进I因子对因子对C4b的灭的灭 活作用。活作用。 C4结合蛋白结合蛋白 （C4bp）:能取代能取代C2a与与C4b结合，然后结合，然后 导致导致C4b失活。失活。 I因子因子：在辅助因子的协同下：在辅助因子的协同下,裂解裂解C4b。 膜辅助蛋白（膜辅助蛋白（MCP）：可促进：可促进I因子裂解因子裂解C3b。 衰变加速因子衰变加速因子(DAF)：抑制：抑制C4b2a形成，分解已形成形成，分解已形成 的的C4b2a，或促进，或促进C3bBb中中C3b与与Bb的分离。的分离。 I因子裂解因子裂解C3b H因子辅助因子辅助I因子的作用因子的作用 MCP可促进可促进I因子裂解因子裂解C3b的

18、作用的作用 （二）调控旁路途径的（二）调控旁路途径的C3转化酶和转化酶和 C5转化酶转化酶 CD59: 阻止阻止MAC组装。组装。 C8结合蛋白结合蛋白(C8bp):阻止阻止MAC进入细胞膜进入细胞膜 及形成穿膜孔道及形成穿膜孔道,限制对自身细胞的溶解。限制对自身细胞的溶解。 S蛋白蛋白:与与C5b67结合结合,阻止插入细胞膜阻止插入细胞膜,抑制抑制 C9聚合形成孔道。聚合形成孔道。 群集素：群集素：抑制抑制MAC组装，并促进组装，并促进MAC从从 细胞膜解离为可溶性细胞膜解离为可溶性MAC，从而丧失溶细，从而丧失溶细 胞作用。胞作用。 （三）针对攻膜复合物的调节作用（三）针对攻膜复合物的调节

19、作用 第四节第四节 补体的生物学意义补体的生物学意义 （一）补体的生物功能（一）补体的生物功能 1. 细胞毒作用细胞毒作用 在靶细胞表面形成MAC ， 导致细胞溶破；参与宿 主抗细菌、抗病毒和抗 寄生虫等防御机制。 （一）补体的生物功能（一）补体的生物功能 2. 调理作用调理作用 是机体抵御全身性细菌和真菌感染的主要 制之一。 C3b CR1 颗粒性Ag+ C4b +吞噬细胞 CR3 iC3b CR4 促进吞噬 3.炎症介质作用炎症介质作用 C3a、C5a为过敏毒素 C5a为趋化因子 4.清除免疫复合物清除免疫复合物（C3b、C4b) 可溶性抗原抗体复合物可溶性抗原抗体复合物 活化补体活化补体

20、 所产生所产生C3b与免疫复合物共价结合与免疫复合物共价结合 与表达与表达CR1的红细胞、血小板黏附的红细胞、血小板黏附 转移至肝、脾转移至肝、脾 被巨噬细胞清除被巨噬细胞清除 （二）补体的病理生理学意义（二）补体的病理生理学意义 1.机体抗感染防御的主要机制机体抗感染防御的主要机制 补体旁路途径或补体旁路途径或MBL途径通过识别微途径通过识别微 生物表面或其糖链组分触发级联反应，所产生物表面或其糖链组分触发级联反应，所产 生的裂解产物和复合物可通过调理吞噬、炎生的裂解产物和复合物可通过调理吞噬、炎 症反应和溶解细菌发挥抗感染作用。症反应和溶解细菌发挥抗感染作用。 在特异性抗体产生后，通过经典

21、途径触在特异性抗体产生后，通过经典途径触 发发C3活化，与旁路途径中活化，与旁路途径中C3正反馈环协同正反馈环协同 作用，形成更为有效的抗感染防御机制。作用，形成更为有效的抗感染防御机制。 （二）补体的病理生理学意义（二）补体的病理生理学意义 参与免疫 应答的启动 2.参与适应性免疫应答参与适应性免疫应答 2.参与适应性免疫应答参与适应性免疫应答 （二）补体的病理生理学意义（二）补体的病理生理学意义 参与免疫 应答的诱导 参与免疫细胞的增殖分化参与免疫细胞的增殖分化 如，如，C3b结合结合B细胞表面的细胞表面的CR1，促进其分化为，促进其分化为 浆细胞浆细胞 参与免疫应答的效应阶段参与免疫应答的效应阶段 细胞毒作用细胞毒作用 调