乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗

1、LOGO 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗1 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 相关问题相关问题 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗2 病病 例例 讨讨 论论 患者张患者张X X，女性女性，5050岁岁，因严重乏力和食欲减退因严重乏力和食欲减退3 3个月而个月而 就诊就诊 既往：慢性乙型肝炎病史既往：慢性乙型肝炎病史1010年，曾用过年，曾用过IFN-IFN-半年半年 辅助检查：辅助检查： HBeAg+ HBeAg+，HBV DNA 3.31HBV DNA 3.3110105 5copies/mLcopies/mL，ALT 143IU/LALT 143IU/L。 （肝脏储备功能（肝脏储备功能Ch

2、ild-PughChild-Pugh评分为评分为1212分分, ,C C级）级） Cr 141 mol/LCr 141 mol/L，BUN 12 mmol/LBUN 12 mmol/L 腹部腹部CTCT：肝叶比例失调，肝裂增宽，脾大，门脉扩张和腹肝叶比例失调，肝裂增宽，脾大，门脉扩张和腹 腔积液腔积液 胃镜：食管下端中度静脉曲张胃镜：食管下端中度静脉曲张 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗3 该患是否应接受抗病毒治疗，下述哪种表现该患是否应接受抗病毒治疗，下述哪种表现 的肝硬化患者应接受抗病毒治疗？的肝硬化患者应接受抗病毒治疗？ A A 代偿期肝硬化代偿期肝硬化 HBV DNA HBV DNA 阴性阴性

3、 失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 HBV DNA HBV DNA 阴性阴性 B B 代偿期肝硬化代偿期肝硬化 HBV DNA 10HBV DNA 104-5 4-5 失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 HBV DNA HBV DNA 阳性阳性 C C 代偿期肝硬化代偿期肝硬化 HBV DNA HBV DNA 阳性阳性+ALT +ALT 升高升高 失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 HBV DNA HBV DNA 阳性阳性 讨讨 论论 1 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗4 可治疗可治疗 或观察或观察 可可 测，测，10104 4 可测可测 美国慢性乙肝防治指南对肝硬化的抗美国慢性乙肝防治指南对肝硬化的抗 病毒治疗推

4、荐意见病毒治疗推荐意见 失代偿期失代偿期代偿期代偿期 10 104 4 失代偿期失代偿期 代偿期代偿期 HBV DNAHBV DNA 不可测不可测 HBV DNAHBV DNA 可测可测 不可测不可测 HBV DNAHBV DNA 10104 4 HBV DNAHBV DNA可测，可测， 10104 4，ALTALT升高升高 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗5 中国乙肝防治指南对乙型肝炎肝硬化的中国乙肝防治指南对乙型肝炎肝硬化的 抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗推荐意见 v代偿期乙型肝炎肝硬化患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg(+)HBeAg(+)：HBV DNA10HBV DNA105 5 拷贝拷

5、贝/ml/ml，ALTALT正常或升高正常或升高 HBeAg(-) HBeAg(-)：HBV DNA10HBV DNA104 4 拷贝拷贝/ml/ml，ALTALT正常或升高正常或升高 v失代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBV DNAHBV DNA阳性，阳性，ALTALT正常或升高正常或升高 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗6 肝硬化的结局肝硬化的结局 代偿代偿期期肝硬化肝硬化 肝细胞癌肝细胞癌 死亡死亡 失代偿失代偿期期肝硬化肝硬化 5 5年病死率年病死率 14%

6、-20%14%-20%1 5 5年病死率年病死率 70%-86%70%-86%1 每年发生每年发生 率率3%3%1 1 1. 中国慢性乙肝防治指南2005 2. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol， 2003, 39 (Suppl):S3-S25 每年发生每年发生 率率2%-8%2%-8%2 2 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗7 1 13 32 24 45 50 0 2020 4040 6060 100100 8080 代偿期肝硬化代偿期肝硬化 失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化2 2 14%14% 55%55

7、% 0 0 1、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5 乙型肝炎肝硬化的五年生存率乙型肝炎肝硬化的五年生存率 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗8 Uchenna H.Iloeje et al GASTROENTEROLOGY 2006;130:678686 HBV DNAHBV DNA载量与肝硬化发生率的关系载量与肝硬化发生率的关系 肝硬化累积发生率肝硬化累积发生率 (年年) 趋势检验趋势检验P0.001 n=35

8、82 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗9 Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678686 HBV DNAHBV DNA载量与肝硬化发生率的关系载量与肝硬化发生率的关系 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗10 另一项资料另一项资料 慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发 生率约3%，5 年累计发生率约16%()。 慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5 年病死率分别为0%2% 、14%20% 和 70%86% 。 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗11 1 13 32 24 45 50 0 2020 4040 6060 100100 8080 代偿期肝硬化代偿期肝硬化 失代

9、偿期肝硬化失代偿期肝硬化 14%14% 55%55% 0 0 1、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5 乙型肝炎肝硬化的五年生存率乙型肝炎肝硬化的五年生存率 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗12 影响乙肝转归的因素影响乙肝转归的因素 （自身，病毒，环境）（自身，病毒，环境） 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗13 R.E.V.E.A.L研究: 乙肝肝硬化发生 与血清HBV DNA水平密切相关 随访年数随访年数 肝硬化累积发

10、生率肝硬化累积发生率 (%(%受试者受试者) ) Baseline HBV DNA level, copies/ml Log rank test of trend p0.001 106 (n=602) 105106 (n=333) 104105 ( n=628) 300104 ( n=1,150) 2ALT2ULNULN或者或者ALTALT正常正常 或轻微升高或轻微升高, ,但血清但血清HBV DNAHBV DNA 水平水平2000 2000 IU/ml,IU/ml,应当考虑抗应当考虑抗 病毒治疗。病毒治疗。 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗15 中中 国国 美美 国国 失代偿期乙型肝炎肝硬化失代偿期

11、乙型肝炎肝硬化 治疗指征为治疗指征为HBV DNAHBV DNA 阳性阳性, , ALTALT正常或升高。正常或升高。 失代偿期乙型肝炎肝硬化失代偿期乙型肝炎肝硬化 应迅速采用能够迅速抑制应迅速采用能够迅速抑制 病毒复制同时耐药发生危病毒复制同时耐药发生危 险低的核苷类药物险低的核苷类药物( (未提未提 及及ALT)ALT)。 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗16 A A 抑制病毒复制抑制病毒复制 B B 改善肝功能，延缓疾病进展改善肝功能，延缓疾病进展 C C 延缓或减少肝移植的需求延缓或减少肝移植的需求 D D 以上都是以上都是 为什么对该患进行抗病毒治疗？通过抗病为什么对该患进行抗病毒治疗？通过

12、抗病 毒治疗而实现的目标毒治疗而实现的目标? ? 讨讨 论论 2 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗17 v代偿期肝硬化患者代偿期肝硬化患者 治疗的目标是延缓和降低肝功能失代偿和肝癌治疗的目标是延缓和降低肝功能失代偿和肝癌 的发生。的发生。 v失代偿期肝硬化患者失代偿期肝硬化患者 治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能， 延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。 中国乙肝防治指南关于中国乙肝防治指南关于 乙型肝炎肝硬化的治疗目标乙型肝炎肝硬化的治疗目标 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec

13、2005 , 10 ( 4)：348357 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗18 美国消化协会关于乙肝治疗首要治疗美国消化协会关于乙肝治疗首要治疗 目标和最终治疗目标目标和最终治疗目标 KeeffeEB , el at., ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectioninthe UnitedStates:AnUpdate,16July2006;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936962 持续抑制持续抑制 HBV DNAHBV DNA复制复制 使组织学改善

14、使组织学改善 和和ALTALT正常化正常化 防止肝病进展防止肝病进展 为肝硬化、肝衰竭为肝硬化、肝衰竭 或肝癌或肝癌 减少死亡率和减少死亡率和 降低肝移植率降低肝移植率 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗19 A A 替比夫定替比夫定 B B 拉米夫定（拉米夫定（LVDLVD） C C 恩替卡韦（恩替卡韦（ETVETV） D D 阿德福韦阿德福韦（ADVADV） E E 拉米夫定拉米夫定+ +阿德福韦阿德福韦（LVD+ADVLVD+ADV） 您认为对于该患者的抗病毒初始治疗最好您认为对于该患者的抗病毒初始治疗最好 选择哪种药物选择哪种药物? ? 讨讨 论论 3 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗20 有关治疗方案

15、选择的重要因素有关治疗方案选择的重要因素 AASLD，APASL指南指出：在选择治疗方案时应充 分考虑它的风险与利益 Efficacy (Efficacy (疗效疗效) ) Resistance (Resistance (耐药耐药) ) Safety (Safety (安全性安全性) ) AdministrationAdministration ( (给药途径给药途径) ) Costs (Costs (费用费用) ) Lok ASF 45:507539; ACT-HBV Asia Pacific Steering Committee. Liver Int 2006; 26:47 58; Kee

16、ffe EM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗21 2007 AASLD2007 AASLD有关有关 乙型肝炎肝硬化患者的治疗指南乙型肝炎肝硬化患者的治疗指南 肝硬化肝硬化HBeAgHBeAgHBV DNAHBV DNA治疗策略治疗策略 代偿性代偿性 阳性或阴性阳性或阴性 不可测不可测 10 104 4 观察观察 如果如果ALTALT升高，则考虑治疗升高，则考虑治疗 阳性或阴性阳性或阴性10104 4 初始治疗可用初始治疗可用 LAMLAM、AVDAVD、ETVETV、或、或 LdTLdT 由于由于LA

17、MLAM和和LdTLdT高耐药发生率而不作为高耐药发生率而不作为 优先选择优先选择 失代偿性失代偿性 阳性或阴性阳性或阴性 不可测不可测 可测可测 肝移植肝移植 和移植中心协作治疗，推荐和移植中心协作治疗，推荐LAM(LAM(或或 LdT)+ADVLdT)+ADV联合治疗或联合治疗或ETVETV。必要。必要 时肝移植。时肝移植。 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗22 Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539. Keeffe EB, et al. ClinGastroenterolHepatol. 2006;4:936-962. 美国失代偿期肝硬化

18、患者的治疗指南美国失代偿期肝硬化患者的治疗指南 AASLD AASLD 指南指南 (2007)(2007) 美国消化协会治疗美国消化协会治疗 规范规范 (2006)(2006) 治疗对象治疗对象HBV DNA 可测HBV DNA 可测 选择的药物选择的药物 首选拉米夫定加阿德 福韦或选择恩替卡韦1 首选拉米夫定加阿德福 韦或选择恩替卡韦1 治疗时间治疗时间长期长期长期长期 其他建议其他建议考虑肝移植考虑肝移植 1 干扰素 干扰素 alfa-2b 和和 peg 干扰素干扰素 alfa-2a 列为禁忌列为禁忌 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗23 获准治疗乙肝药物比较 IFNIFN 拉米夫定拉米夫定阿德福

19、韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定 适应症适应症 HBeAg+, ALTHBeAg+, ALT正常正常无指征无指征无指征无指征无指征无指征无指征无指征无指征无指征 HBeAg+, HBeAg+, 慢性肝炎慢性肝炎有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征 HBeAg-, HBeAg-, 慢性肝炎慢性肝炎有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征 治疗持续时间治疗持续时间 HBeAg+, HBeAg+, 慢性肝炎慢性肝炎4 -124 -12个月个月# #11年年* * *11年年* * *11年年* * *11年年* * * HBeAg-, HBeAg

20、-, 慢性肝炎慢性肝炎1 1年年11年年11年年11年年11年年 给药途径给药途径皮下皮下口服口服口服口服口服口服口服口服 副作用副作用多多忽略忽略潜在肾毒性潜在肾毒性忽略忽略忽略忽略 耐药发生率耐药发生率- - 1 1年年 20%20% 5 5年年 70% 70% 1 1年没有年没有 5 5年年20%20% 2 2年年1%1%2 2年年 25% 25% 费用费用* *高高低低中中高高中中 : : 不推荐使用，由于耐药发生率高；不推荐使用，由于耐药发生率高； * *: : 给予治疗给予治疗1 1年所需费用；年所需费用； #: #: 长效干扰素获准长效干扰素获准1212个月治疗个月治疗 * *

21、*: : 至少连续至少连续1212个月的治疗，在抗个月的治疗，在抗HBeHBe转换后至少治疗转换后至少治疗6 6个月；个月； : : 恩替卡韦恩替卡韦1 1年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药；年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药； 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗24 联合治疗联合治疗 v潜在优势潜在优势： 增加或协同增效抗病毒作用，同时减少或延缓耐药的增加或协同增效抗病毒作用，同时减少或延缓耐药的 发生；发生； v潜在不利潜在不利： 增加费用增加费用 增加药物毒性增加药物毒性 药物相互作用药物相互作用 v研究发现研究发现 没有证实联合治疗在产生持续应答比例方面优于单药没有证实联合治疗在产生持续应答比例

22、方面优于单药 治疗。治疗。 没有数据支持联合用药降低耐药发生风险低的抗病毒没有数据支持联合用药降低耐药发生风险低的抗病毒 药物的耐药发生药物的耐药发生 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗25 对于治疗后原发性无应答的患者，即核苷（酸） 类似物治疗至少6个月HBVDNA下降2log, 应改 变治疗方案继续治疗。 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗26 1.Lai CL, et al., TELBIVUDINE (LDT) VS. LAMIVUDINE FOR CHRONIC HEPATITIS B: FIRST-YEAR RESULTS FROM THE INTERNATIONAL PHASE III GLOBE

23、TRIAL;Hepatology 2005; 42(Suppl 1):748A (abstract LB01); 2.Lau G, et al., Peginterferon Alfa-2a, Lamivudine,and the Combination for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B; NEJM 2005; 352:26822695; 3.Chang T-T, et al., A Comparison of Entecavir and Lamivudine for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B;NEJM 2

24、006; 354:10001010; 4.Lai CL, et al., Entecavir versus Lamivudine for Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B;NEJM 2006; 354:10111020; 5.Marcellin P, et al., Adefovir Dipivoxil for the Treatment of Hepatitis B e AntigenPositive Chronic Hepatitis B; NEJM 2003;348:808816; 6.Marcellin P, et al.

25、, Peginterferon Alfa-2a Alone, Lamivudine Alone, and the Two in Combination in Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B;NEJM 2004;348:12061217; Hadziyannis SJ, et al. NEJM 2003;348:800807 对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究非来自头对头研究 Peg IFNPeg IFN# # 拉米夫定拉米夫定* * 阿德福韦阿德福韦# # 替比夫定替比夫定* * HBV DNAHBV D

26、NA达到不可测水平达到不可测水平 的患者比例（的患者比例（% %） 2121 3636 2525 6767 6060 0 0 2020 4040 6060 8080 HBeAg(+)HBeAg(+) HBeAg(-)HBeAg(-) 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 6363 7272 5151 9090 8888 * *不可测不可测 300 300拷贝拷贝/ /毫升毫升 # #不可测不可测 400 400拷贝拷贝/ /毫升毫升 恩替卡韦恩替卡韦* * HBV DNAHBV DNA抑制：抗病毒药物治疗核苷初治患者抑制：抗病毒药物治疗核苷初治患者1 1年疗效比较年疗效

27、比较 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗27 恩替卡韦抗病毒治疗恩替卡韦抗病毒治疗2424周的疗效及周的疗效及 其与阿德福韦德比较其与阿德福韦德比较 o -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 014284256708498112126140154168 l l l l l l l o o o o o o PCR测得的测得的HBV DNA的平均改变的平均改变 (log10 拷贝拷贝/mL) Number with measurements 33ETV 0.5: 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 ADV

28、10: 32 32 32 32 32 32 32 治疗时间（天）治疗时间（天） ETV 0.5 mgADV 10 mg N=33N=32lllooo -6.97 -4.84 Leung N, et al. Hepatology 2006;44(Suppl 1):554A (Abstract 982) 24周时病毒载量的下降周时病毒载量的下降 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗28 58% 48周周 85% 96周周 90% 144周周 恩替卡韦长期治疗的疗效恩替卡韦长期治疗的疗效 HBV DNA 300 HBV DNA 300 拷贝拷贝/ /毫升的患者比例逐年增加毫升的患者比例逐年增加 n 69/119

29、 100/118 107/119 HBV DNA 11年年11年年11年年11年年 给药途径给药途径皮下皮下口服口服口服口服口服口服口服口服 副作用副作用多多忽略忽略潜在肾毒性潜在肾毒性忽略忽略忽略忽略 耐药发生率耐药发生率- - 1 1年年 20%20% 5 5年年 70% 70% 1 1年没有年没有 5 5年年20%20% 2 2年年1%1%2 2年年 25% 25% 费用费用* *高高低低中中高高中中 * *: : 给予治疗给予治疗1 1年所需费用；年所需费用； #: #: 长效干扰素获准长效干扰素获准1212个月治疗个月治疗 * * *: : 至少连续至少连续1212个月的治疗，在抗个

30、月的治疗，在抗HBeHBe转换后至少治疗转换后至少治疗6 6个月；个月； : : 恩替卡韦恩替卡韦1 1年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药；年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药； 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗37 核苷核苷( (酸酸) )类似物初始治疗患者耐药发生率类似物初始治疗患者耐药发生率 基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹 * 拉米夫定拉米夫定, ,阿德福韦阿德福韦, ,恩替卡韦为基因型耐药发生率恩替卡韦为基因型耐药发生率, , 替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗38 耐药置换的发生率耐药置换的发

31、生率 (%) 疗程（年）疗程（年） 拉米夫定拉米夫定 阿德福韦阿德福韦 HBeAg 阴性阴性 恩替卡韦恩替卡韦 阿德福韦阿德福韦 HBeAg 阳性阳性 1 2 3 4 5 20 38 49 66 69 5 22 3 9 42 0311 18 29 1 1 10 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1 替比夫定替比夫定HBeAg阳性阳性 * 替比夫定替比夫定HBeAg阴性阴性 * *注：图中替比夫定的数据仅检测了有病毒学反弹的患者注：图中替比夫定的数据仅检测了有病毒学反弹的患者-基因型耐药发生率可能更高基因型耐药发生率可能更高 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗39 v 初治患者初治患者 lpIFN, ADVpIFN, ADV和和ETVETV被推荐为治疗被推荐为治疗 l由于耐药率高，由于耐药率高，LVDLVD和和LdTLdT不被推荐为优选治疗不被推荐为优选治疗 v 经治患者经治患者 l建议建议ADVADV和和LVDLVD联合用药治疗联合用药治疗LVDLVD耐药耐药( (或或LdTLdT耐药耐药) ) l