前哨淋巴结活检的应用

1、背景背景 临床应用中的问题临床应用中的问题 前哨淋巴结活检回顾和进展前哨淋巴结活检回顾和进展 腋窝腋窝逆逆向淋巴制图向淋巴制图 背景 美国癌症协会统计，乳腺癌美国癌症协会统计，乳腺癌已成为已成为全球女性患者全球女性患者中中死死 亡率最高的癌症亡率最高的癌症 乳腺癌为全身性疾病已成为大家的共识乳腺癌为全身性疾病已成为大家的共识 局部过度淋巴清扫不能让所有患者受益局部过度淋巴清扫不能让所有患者受益 Pendas通过24740例乳腺癌患者，证实腋窝淋巴结的转移率不足50%； T1a和T1b者转移率分别为3%和7% 术后生活质量受到广泛关注，术后生活质量受到广泛关注，ALNDALND术后的上肢水肿越术

2、后的上肢水肿越 来越受到重视来越受到重视 前哨淋巴结活检的回顾前哨淋巴结活检的回顾 1963年 Busch首先提出前哨淋巴结（SLN）的概念：即首 先接受原发肿瘤淋巴回流和淋巴转移的第一个或 第一组淋巴结 1992年 SLNB应用于黑色素瘤的治疗 1994年 染色法SLNB应用于乳腺癌的治疗 1996年 联合法SLNB应用于乳腺癌的治疗 2009年 SLNB成为满足适应征患者的首选治疗 前哨淋巴结活检的进展前哨淋巴结活检的进展 国际开展了多中心大样本前瞻性随机临床试验， 都在对SLNB的有效性、安全性、规范化等多方面进 行验证。 (NSABP)B-32试验 (美)：成功率97.2%，假阴性率9

3、.8% ALMANAC试验 (英)：成功率96.1%，假阴性率6.7% EORTC 10981试验 (英) ACOSOG Z0010 和 ACOSOG Z0011试验 (美) Milan、IBCSG 23-01、KISS K、AMAROS试验（欧） RACSSNAC试验（澳、新西兰） overall survival fi ndings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial 1 1、NSABP B-32 randomised phase 3 trialNSABP B-32 randomised phase 3 trial 1999，5,1 -

4、2004, 2,29 5611 名女性乳腺癌患者入组 1 1、NSABP B-32 randomised phase 3 trialNSABP B-32 randomised phase 3 trial 随访至2009年12月31日 1 1、NSABP B-32 NSABP B-32 randomisedrandomised phase 3 trial phase 3 trial 结果： SLNB(-)组与SLNB（+）继行ALND组随访5年、8年的OS、DFS 无统计学差异。 对于临床检查和SLN阴性的患者，不继行ALND是安全、合理的。 Krag, D. N.et al.Sentinel-

5、lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010 2 2、 ACOSOG Z0011 1999年5月 2004年12月 1900 名女性乳腺癌患者入组 Intent-to-treat sampleT

6、reatment received sample ALND (n=420) SLND Only （n=436） ALND (n=388) SLND only (n=425) Locoregional recurrence 15(3.6%)8(1.8%)16(4.1%)12(2.8%) local recurrence 13(3.1%)7(1.6%)14(3.6%)8(1.9%) regional recurrence 2(0.5%)4(0.9%)2(0.5%)4(0.9%) 2 2、 ACOSOG Z0011 局部区域复发 Giuliano, A.E., et al., Locoregiona

7、l recurrence after sentinel lymph node dissection with or without axillary dissection in patie nts with sentinel lymph node metastases: the American College of Surgeons Oncology Group Z0011 randomized trial. Ann Surg, 2010. 252(3): p. 426-32; discussion 432-3. 2 2、 ACOSOG Z0011 长期随访 SLNB（+）SLNB（+） 继

8、行继行ALND P 5年年OS 92.5% 91.8% 0.05 5年年DFS 83.9% 82.2% 0.05 结论：对于SLNB（+）的早期乳腺癌患者，合理接 受保乳和系统的辅助治疗，而不继行ALND 局部复发率不增高 5年OS、DFS不降低 3 3、 SOUND trial (Sentinel node vs Observation after axillary Ultra-SounD) 3 3、 SOUND trial 入组标准： 肿瘤2cm,临床检查腋窝淋巴结阴性 任何年龄 同意接受保乳手术和放疗 同意接受长期随访 剔除标准： 出现远处转移 双侧乳腺癌 多灶性乳腺癌 先前接受过系统治

9、疗 孕妇和哺乳期 术前检查腋窝淋巴结阳性 其他不适宜疾病 3 3、 SOUND trial 目前，已有1560名乳腺癌患者入组 评价指标：局部复发、OS、DFS、生活质量 研究预期： ALND SLNB Ultra-SoundUltra-Sound SLNB在我科的开展 2009年7月-2011年4月 188例女性乳腺癌患者 美兰组99例 纳米炭组89例 注射方法 瘤周注射、乳晕周注射 全部患者行SLNB及ALND，全部标本行HE染色常规 病理检查 。 指标指标纳米炭组纳米炭组(%)美兰组美兰组(%)P值值 检出率检出率 98.9 90.9 0.015（0.05） 灵敏度灵敏度 94.9 88

10、.2 0.831（0.05） 准确率准确率 96.6 86.9 0.017（0.05 SLNB在我科的开展 结果-2组对比 临床病理特征临床病理特征例数例数 SLN SLN SLN SLN 检出检出未检出未检出P P值值假阴性假阴性真阳性真阳性P P值值 分期分期 T1464510.331 0.05 1210.915 0.05 T243430118 月经月经 绝经前绝经前404000.364 0.05 1180.915 0.05 绝经后绝经后49481121 肿瘤部位肿瘤部位 外上外上464600.298 0.05 1190. 972 0.05 非外上非外上43421120 注射部位注射部位

11、乳晕区皮内乳晕区皮内4 4点点36360 0.448 0.05 117 0.728 0.05 乳晕区皮内乳晕区皮内1 1点点 34331113 瘤周皮内瘤周皮内1 1点点 1919009 SLNB在我科的开展 结果-组1影响因素 临床病理特征临床病理特征例数例数 SLN SLN SLN SLN 检出检出未检出未检出P P值值假阴性假阴性真阳性真阳性P P值值 分期分期 T1555051 0.05 2200.735 0.05 T244404214 月经月经 绝经前绝经前494540.751 0.05 2180.911 0.05 绝经后绝经后50455216 肿瘤部位肿瘤部位 外上外上514830

12、.252 0.05 2180. 911 0.05 非外上非外上48426216 注射部位注射部位 乳晕区皮内乳晕区皮内4 4点点39354 0.273 0.05 215 0.973 0.05 乳晕区皮内乳晕区皮内1 1点点 43412110 瘤周皮内瘤周皮内1 1点点17143 19 SLNB在我科的开展 结果组2影响因素 纳米炭组和美兰组的检出率、假阴性率、灵敏度、准纳米炭组和美兰组的检出率、假阴性率、灵敏度、准 确率和特异性与文献报道一致，能准确预测乳腺癌患确率和特异性与文献报道一致，能准确预测乳腺癌患 者的腋窝淋巴结状态。者的腋窝淋巴结状态。 纳米炭组的检出率、准确率优于美兰组（纳米炭组

13、的检出率、准确率优于美兰组（P0.05），）， 纳米炭组的假阴性率，灵敏度和特异性与美兰组对比纳米炭组的假阴性率，灵敏度和特异性与美兰组对比 差异无统计学意义差异无统计学意义 。 纳米炭组和美兰组的检出率及假阴性率与患者临床分纳米炭组和美兰组的检出率及假阴性率与患者临床分 期、绝经情况、原发肿瘤部位和注射方式均无关。期、绝经情况、原发肿瘤部位和注射方式均无关。 SLNB在我科的开展 结论 SLNB在我科的开展 纳米炭示踪的淋巴管和淋巴结 美兰示踪的淋巴结 实验者实验者示踪剂示踪剂例数例数检出率检出率假阴性假阴性灵敏度灵敏度准确性准确性 鲁蓓鲁蓓美兰美兰3892.17.792.394.3 肖劲松

14、肖劲松美兰美兰6693.912.285.591.9 熊德海熊德海美兰美兰4297.614.385.792.1 刘哲斌刘哲斌美兰美兰10496.217.782.494.0 刘丹刘丹美兰美兰6888.28.391.798.3 胡继卫胡继卫美兰美兰5290.3819.0490.4882.69 陈建川陈建川 李新李新 美兰美兰 异硫兰异硫兰 124 42 86.3 92.86 11.5 6.25 88.5 93.75 94.4 90.48 我科我科美兰美兰 纳米炭纳米炭 99 89 90.9 98.9 11.8 5.1 88.2 94.9 86.9 96.6 SLNB在国内已广泛开展在国内已广泛开展

15、存在问题：SLN检出率较低，假阴性率较高 SLNB的影响因素 示踪剂的选择 注射部位的选择 SLN的摘取数量 原发肿瘤大小 患者BMI较高 SLN微转移 前哨淋巴结活检的回顾前哨淋巴结活检的回顾 SLNB示踪剂的选择 常用示踪剂： 蓝色染料法：美兰、专利蓝、异硫蓝 胶体核素法：99mTc硫胶体、1.0mCi非滤过99mTc硫胶 体、510MBq99mTc人血清白蛋白 染料核素联合法： SLNB示踪剂的选择 超顺磁氧化铁（SPIO）及磁力计的应用 Mikio等应用SPIO和染料进行SLNB 超顺磁氧化铁（SPIO）及磁力计的应用 SLNB注射位置的选择 SLNB注射位置的选择 注射位置优势不足

16、瘤周注射对肿瘤与SLN之间淋巴管 道真实示踪 不适用于多发性肿瘤和不可触及 肿瘤 瘤周可能形成癌栓阻塞淋巴管 真皮层注 射 SLN检出率最高，尤其适 用于不可触及肿物 深部注射引流到内乳淋 巴结的概率为20%-60% 操作要求较高 乳晕周注 射 如实反映乳腺淋巴引流， 适用于多发性肿瘤 对美观影响较大 Blue breast syndromeBlue breast syndrome Previous surgery SLN最佳切除数目尚存在争议 一些研究认为，切除24个SLN就能独立地确定 腋窝状态，增加淋巴结切除数目没有意义 多中心实验研究认为SLN切除数目没有上限，切 除的SLN越少，假阴

17、性率就越高，推荐摘取3枚 SLN的摘取数量 nTumor size(mm) Identificatio n rate(%) Fasle negative rate (%) Accu racy (%) NSN inlovement of N0(i+)orN1(mic) Loic lelievre et al 1524297.44-29.6 Bedrosian et al 103259929537.5 Mathew et al41711003980 原发肿瘤大小 有人提出：肿瘤直径增大，则肿瘤细胞形成癌栓堵塞淋 巴管的可能性越大，假阴性率越高 BMI(kg/ m2) Number of faile

18、d localisations(%) P value 308/425(1.9%)3014/113(12.4%) 过多的脂肪细胞压迫阻塞淋巴管，影响淋巴回流 患者患者BMI较高较高 BMI29.9P value 准确率准确率47/49(96%) 33/36(97%) 36/37(97%) 0.900 SLN未检出率未检出率2/67(3%)1/56(2%)0(0%)0.7783 假阴性率假阴性率2/21(9%)1/16(6%)1/13(8%)0.9290 SLN微转移微转移 肿瘤灶直径2mm时称作微转移(MMS)；最大径 2 cm 上肢周长= 2 cm， 但患者自觉水肿症状 10cm 上肢周长 常

19、用方法：容积法 Noguchi et al 报道： III水平腋窝清扫+放疗：上肢水肿发生率 26%-38% III水平腋窝清扫：上肢水肿发生率 3.1%-9.6% I&II水平腋窝清扫：上肢水肿发生率 2.7%-5.5% 前哨淋巴结活检：上肢水肿发生率 2%-7% 不同术式的上肢水肿发生率 2007年，Hama,Y et al在小鼠模型试验中通过双色荧光 光谱淋巴管造影术证实了乳腺和上肢属于两组不同的淋 巴引流通路。 腋窝逆向淋巴制图 Axillary Reverse Mapping (ARM) 腋窝逆向淋巴制图 Axillary Reverse Mapping (ARM) Breast：7

20、05nm Upper extremity： 800nm Breast：800nm Upper extremity：705nm David &Eliska General University Hospital, Prague, Czech Republic 注射示踪剂后对11具尸体上肢腋窝解剖 45%的上肢内侧组淋巴引流汇入乳腺前哨淋巴结 55%的上肢内侧组淋巴引流汇入与乳腺前哨淋巴结附 近的淋巴结（平均距离1.5cm） 上肢淋巴回流方式 AV-axillary vein PM-pectoralis major muscle LN-sentinel node of upper extremit

21、y SN-sentinel node of the breast N-intercostobrachialis nerve 上肢淋巴回流方式 刘牧之等 10具新鲜尸体上肢解剖 注射部位：手指、指蹼、手掌的挠侧和尺侧缘,皮内 和皮下注射 示踪剂： 淋巴管示踪：25%-30%的普蓝氯仿溶液、普蓝乙 醚溶浓，或10%中国墨汁 血管示踪：油红氯仿溶液、胭脂红、或辰砂加福 尔马林混合液 上肢淋巴回流方式 1、内侧组：淋巴管数量最多，6-16条 回流途径 ：小指、环指、部分中指、手掌的尺侧缘 汇手背淋巴管丛 前臂下1/31/4转至前臂前面 前臂内侧背面 腕关节 注入肘浅淋巴结 肘部 伴行贵要静脉穿腋筋膜

22、注入腋淋巴结外侧组 经肱二头肌内侧沟 穿腋筋膜 注入腋淋巴结外侧组 上肢淋巴回流方式 2、外侧组：淋巴管数量 4-12条 回流途径 ：拇指、食指、部分中指、手掌外侧缘 汇手背淋巴管丛 前臂下1/31/4转至前臂前面前 臂外侧背面 桡腕关节 伴行头静脉 经胸大肌三角肌沟 穿嚎锁筋膜 腋尖 肘部 上臂前面 经肱二头肌内侧沟 穿腋筋膜 腋淋巴结外侧组 上肢淋巴回流方式 3、中间组：淋巴管数量最少 3-7条 回流途径 ：手指掌侧 汇手掌淋巴网 穿腕管 肘部 伴行前臂正中静脉 前臂掌侧中间区域 经肱二头肌内侧沟 穿腋筋膜 注入腋淋巴结外侧组 斜行至上内方向 注入肘浅淋巴结 腋窝逆向淋巴制图 Axilla

23、ry Reverse Mapping (ARM) 同年，Thompson和Nos提出了ARM这一新技术 定义：在腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection, ALND）和/或前哨淋巴结活检 （sentinel lymph node biopsy, SLNB）中显示 上肢淋巴管道并对其予以保护，从而降低术后上肢 淋巴水肿发生率。 予以保留予以保留 淋巴染色淋巴染色ARM Thompson et al University of Arkansas USA 2006,52006,10 40名乳腺癌患者接受ARM治疗 腋窝逆向淋巴制图 Axillary Reverse

24、 Mapping (ARM) 结果 33%的arm淋巴结定位于腋静脉附近（腋静脉至其下方5cm） 大部分arm淋巴结与SLN位置接近，少数arm淋巴结完全被 SLN覆盖 通过染料示踪未发现arm淋巴结与SLN存在交通支 成功识别并保留arm淋巴结的患者，术后随访8个月，无上 肢水肿事件发生 Nos et al 2006，7-2008,3 23 名乳腺癌患者接受ARM治疗 Arm淋巴结检出率91%（21/23），平均摘取1.6个. Arm淋巴结阳性率14%（3/21） 腋静脉下2cm：93% 腋静脉下5cm：3.5% 腋静脉上：3.5% 1、Jung Woo Han et al, Yeungna

25、m University College of Medicine, Daegu, Korea ARM淋巴结的定位 92%的arm淋巴结 出现在该区域 ARM淋巴节的定位 结果 arm淋巴结最常见于第二肋间臂神经水平 7.2%患者arm淋巴结与乳腺SLN广泛交通 ARM淋巴结的定位 结果 行SLNB的患者，arm淋巴结的保留与否对上肢水 肿影响不明显 行SLNB+ALND的患者，arm淋巴结的保留对减轻上 肢水肿有益 ARM淋巴结的定位 2、Katsumi Ikeda et al Department of Breast Surgical Oncology, Osaka Japan A AB B

26、C CD DE E 一组63%25%6%0%6% 二组60%19%2%2%17% Kang et al研究表明： 18.9%的患者arm淋巴结与SLN存在交通支，其中33%的arm 淋巴结阳性 20%的患者arm淋巴结与SLN非常靠近 Boneti et al研究表明： 42.7% (56/131)的患者arm淋巴结出现在SLN周围（） ISABEL et al研究表明: 14%的患者arm淋巴结与SLN之间存在广泛交通支且临床N分 期较高的患者，交通支更广泛 ARM淋巴结与SLN的位置关系 ARM淋巴结与SLN的位置关系 ARM淋巴结与SLN距离较远 ARM淋巴结与SLN距离较近，无交通支

27、ARM淋巴结与SLN距离较近，有交通支 ARM淋巴管直接汇入SLN ARM淋巴结与SLN距离较近，无交通支，位置重叠 ARM淋巴结与SLN位置关系 ARM淋巴结与SLN位置关系 ARM的临床应用 拟行SLNB和/或ALND的早中期乳腺癌患者 （建议N0-N1） 局部晚期乳腺癌患者接受新辅助化疗后 无患侧上肢及乳腺胸壁手术、放疗史 BMI不超过30 适用人群 蓝色染料：美兰、专利蓝、异留蓝 简单易行 检出率低 美观差 过敏反应 放射性同位素： 99mTc硫胶体、1.0mCi非滤过99mTc硫胶 体、3774MBq/0.1ml99mTc-DX等 检出率最高 放射性污染 在我国推广难度大 荧光染料：

28、吲哚菁绿 比较推荐 注射位置和示踪剂的选择 注射位置：患侧上臂内侧，肱二头肌与肱三头肌之间 重复试验证实，应用蓝色染料对arm淋巴结的检出率为 61-91%。 Britton et al应用放射性同位素法示踪ARM淋巴结和淋巴 管，检出率为100%（15/15）。 Noguchi报道：应用荧光染料可将ARM淋巴结检出率提高 至88%。 Tausch研究表明： 蓝色染料的arm淋巴结检出率为65% 放射性同位素的arm淋巴结检出率为100% 二者联合使用时识别率为95% 示踪剂对检出率的影响 示踪剂对检出率的影响 Noguchi等使用吲哚菁绿（ICG）进行arm淋巴 结示踪 SLNB的患者，AR

29、M淋巴结检出率75%(9/12) ALND的患者，ARM淋巴结检出率88%(22/25) SLNB+ALND的患者，ARM淋巴结检出率74% （26/35） 注射位置对ARM的影响未见报道 首先考虑隐蔽性 检出率的影响因素 示踪剂的选择 局部晚期乳腺癌患者（腋窝分期高） 注射与手术间隔过长（60min）或过短（15min） 研究表明：上肢淋巴回流较同侧乳腺淋巴回流缓慢 术前化疗史 患侧腋窝及上肢手术史 BMI数值高患者（肥胖） 高血压病患者 Arm淋巴结的术中检测和保留 术中判定arm淋巴结是否受累的常用方法为冰冻切检冰冻切检和 细针穿刺活检细针穿刺活检（fine needle aspirat

30、ion cytology， FNAC） Han等应用冰冻切检和细针穿刺活检判定arm淋巴结， 结果显示两种方法诊断完全吻合 Ikeda等对处于ALND区域的ARM淋巴结行术中细针穿刺 活检，结果证实术中穿刺细胞学诊断与术后组织病理 学诊断相符 最近一些研究指出：FNAC的漏检率可达24%，主要源于 淋巴结微转移和孤立肿瘤细胞 保留arm淋巴结的安全性 2008 Nos et al研究表明，腋窝淋巴结阳性的患 者中，ARM淋巴结阳性率为 14% （3/23） 2010 Noguchi et al 43% （3/8） 2010 Bedrosian et al 18%（2/11） 2012 Kats

31、umi et al 临床检查腋淋巴结阳性 arm（+）24% 临床检查腋淋巴结阴性 arm（+）3% 2012 Ikeda et al 11.1%（3/27） Arm淋巴结受累原因 Nos et al研究指出 SLN与ARM淋巴结重合率为2.8%-27.5%，若这些淋巴结发 生癌转移，则殃及ARM淋巴结 ARM淋巴结和/或淋巴管在SLN区域出现的几率为38%-75%， 对于这类患者，即使低位腋窝淋巴转移，也会出现ARM 淋巴结阳性。 Arm淋巴结常与SLN存在交通支，可成为转移通道 ALND术中取出的淋巴结缠绕在一起，不能排除淋巴结破 裂出现结外转移情况。 检出但不能保留arm淋巴结的患者-

32、淋巴静脉吻合术 Casabona 等对8名arm淋巴结切除患者实施淋巴静脉吻 合术（LymphaticVenous Procedure），随访9个月无 上肢水肿发生。 保留arm淋巴结的效果 Boneti et al 保留arm淋巴结患者，ALND术后6个月 无水肿发生 Casabona et al 保留arm淋巴结患者，ALND术后9个月 无水肿发生 Jung Woo Han et al 保留arm淋巴结患者，ALND术后 11个月无水肿发生 ARM的不良反应 研究表明，使用蓝色染料行ARM后 10%的患者皮肤蓝染完全消失 30%的患者皮肤蓝染近乎消失 45% 的患者皮肤蓝染轻度变淡 15% 的患者皮肤蓝染长期存在 ARM的不良反应-皮肤染色最常见 ARM在我国应