益生菌用于儿童呼吸道感染研究进展

1、益生菌用于儿童呼吸道感染的研究进展 内容 呼吸道感染是儿科最常见的疾病 儿科门诊患儿年龄构成比(N=86277) 呼吸感染占儿科门诊疾病的比例 (N=86277) 百分率（%） 中国实用医刊.2014;41(14):56-7. 儿童使用抗菌药物面临严重的风险 耳毒性危害 肝肾等脏器危害 益生菌群破坏 抗生素滥用引起各种不 良反应（神经系统及血 液系统损害等） 细菌抗药性的产生 药学与临床研究.2010;18(3):307-9. 人体菌群或共生菌群 正常微生物群(normal microflora） 共生细菌群 （commensal bacteria）共生微 生物群（commensal micr

2、obiota ） 微生物群或菌群（microbiota） 数量：为1014，是人体细胞10倍, 重量约1271克，相当于肝脏的体 积 种类：1000余种，分属7个菌门： 厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、 变形菌门、梭杆菌门、酸杆菌门 和疣微菌门 微生态学：微生态学：研究宿主与其正常微 生物群相互关系 人是与共生微生物构成的“超级生物体” Nat Rev Microbiol. 2013;11(9):639-47. 人类健康受宿主、微生物群与 环境的影响 人体菌群和微生物组研究成为国际热点 p 微生物组2010年被Nature杂志预测为未来十年科学的走向之一 p 微生物组学与疾病列入Nature20

3、13年“新年新科学” 论文发表数量迅速增加论文发表数量迅速增加 n 人类是一个 超级生物体 (superorgan ism), 由细菌 和人体自身 共同组成 n 对认识人类 健康与疾病、 疾病的临床 诊断和治疗 有深远的意 义 上呼吸道菌群的建立及其演变 胎儿的呼吸道是无菌的 至出生28天(1月龄)时，咽部定植细菌形成以甲型溶血或溶血性链球 菌为主要优势菌群（约占73%）、奈瑟菌为亚优势菌群（约占30%）， 包括由棒状杆菌属、葡萄球菌属、白色念珠菌、厌氧链球菌群和梭杆 菌属组成的鼻咽部菌群，此时的这些菌群的组成已基本达到正常成人 水平 鼻咽部的优势菌群对维持上呼吸道的菌群稳定起主要的作用，如甲

4、型 溶血性链球菌（S.viridans）能够抑制肺炎链球菌（S.pneamoniae） 和化脓性链球菌（S.pyogenic）的过度生长，化脓性链球菌（A组 溶血性）能够抑制金黄色葡萄球菌的过度生长，乳糖奈瑟球菌能够抑 制脑膜炎奈瑟球菌的侵入和过度繁殖等 正常人下呼吸道有细菌定植 既往认为声门以下的气管、支气管树（下呼吸道）是没有 细菌定植的 支气管镜检查获取下呼吸道标本，如支气管肺泡灌冼液 （BALF）技术的普及和不依赖细菌培养的16SrRNA细菌 基因测序技术的应用 在正常健康人的下呼吸道也有细菌定植，研究表明整个呼 吸道菌群存在高度的同源性，下呼吸道菌群仅仅是上呼吸 道菌群的一种延续 在

5、生物量上有所不同，从上呼吸道到下呼吸道，菌群数量 逐渐减少 肠道微生物在人体发挥多种重要功 能 肠道微生物的关键功能 膳食成分代谢 胆固醇代谢 胆汁酸肠肝循环 维生素 合成 免疫系统调节 肠蠕 动 Am J Gastroenterol Suppl.2012;1:41-6 肠道微生物与免疫系统相互作用 免疫系统和肠道微生物的相关作用 Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7;6:1085. 肠道菌群失调影响全身免疫反应 Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7;6:1085. 胃肠道菌

6、群对机体免疫反应的调控影响的模型 呼吸道病原体可进入消化道 大量研究表明，沉积在小鼠鼻腔 的液体、颗粒、甚至微生物，很 短时间后也能在消化道发现。事 实上，少至25l的鼻腔接种物就 能随后在消化道检出。 因此，消化道最终会暴露于呼吸 系统的任何病原体或抗原。 这也表明，消化道黏膜免疫系统 可以作为来自环境的抗原和微生 物的一个主要传感器。 Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7;6:1085. 肠道菌群对呼吸道免疫产生影响 肠-肺轴的概念图 Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7

7、;6:1085. 肠道菌群对呼吸道的病毒感染有重要作用 肠道微生物对呼吸道病毒 （如流感）感染的调节和 免疫反应具有至关重要的 作用1,2。 对感染小鼠的实验研究显 示，肠道微生物能直接影 响病毒特异性CD4和CD8 T细胞亚群1,2 。 肠道菌群提供了微生物信 号或决定因素，这对免疫 启动和形成病毒性肺炎反 应至关重要1,3 。 美国科学院院刊 影响因子：9.674 自然免疫学 影响因子：20.004 Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7;6:1085. Ichinohe T, et al. Proc Natl Acad Sci U

8、 S A. 2011;108(13):5354-9. Ichinohe T, et al. Nat Immunol. 2010;11(5):404-10. 肠道菌群对呼吸道的细菌感染有重要作用 肠道微生物对呼吸道细菌感染的调节 和免疫反应具有至关重要的作用1,2。 肠道菌群缺乏与激活的IL-10介导的炎 症低反应状态相伴随。在无菌小鼠， IL-10抑制炎症介质的生产和中性粒细 胞的募集，有利于病菌（如肺炎克雷 伯菌）生长和传播2。 LPS（细菌脂多糖）预处理的无菌小 鼠能发生有效的炎症反应，导致细菌 清除和提高感染时的生存率2。 共生微生物通过促进对肺部病原体的 正常炎症反应，维持宿主对感染性

9、病 原体的防御能力1。 免疫学杂志 影响因子：4.922 Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7;6:1085. Fagundes CT, et al. J Immunol. 2012;188(3):1411-20. 内容 微生态制剂全新的管理策略 微生态制剂（microecological preparation）又称微生 态调节剂，是根据微生态学原理，利用对宿主有益的正 常微生物或其促进物质制备成的制剂，具有维持或调整 微生态平衡，防治疾病和增进宿主健康的作用。 中国实用儿科杂志.2011;26(1):20-3. 抓住儿童的菌群调节

10、关键期 人生的前3年是针对菌群调节以改善儿童生长发育 和促进健康，给予饮食干预的最关键时期。 Rodrguez JM, et al. Microb Ecol Health Dis. 2015 Feb 2;26:26050. 益生菌作用机制-黏膜免疫系统 骨髓 胸腺 中枢淋巴器官淋巴结和脾 粘膜相关淋巴组织(MALT) 支气管粘膜相关淋 巴组织 BALT 鼻粘膜相关淋巴组 织 NALT 益生菌抗呼吸道病毒的作用机制 益生菌在呼吸道病毒感染中可能的抗病毒作用机制示意图 Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014;33(8):1289-302. 益生菌预防呼吸道细菌感

11、染的作用机制 Licciardi PV, et al. PLoS Pathog. 2012;8(6):e1002652. 益生菌预防 肺炎球菌感染的 生物学效应模式 益生菌预防儿童上呼吸道感染有多项研究 BMC Infect Dis. 2014 Apr 10;14:194. Cochrane综述： 益生菌预防急性上呼吸道感染 筛选标准：筛选标准： 随机、对照试验随机、对照试验 (RCTs) ，比较益生菌和安慰剂预防急性，比较益生菌和安慰剂预防急性URTIs 的疗效和安全性的疗效和安全性 入选试验：入选试验： 有效记录有效记录737个，最后确定了个，最后确定了12项研究（项研究（n=3720）进

12、行荟萃分）进行荟萃分 析析 主要结果主要结果/结论：结论： 在在降低受试者急性降低受试者急性URTI发生次数，一次急性发生次数，一次急性URTI的平均持续时的平均持续时 间，使用抗生素间，使用抗生素和感冒相关缺课方面，和感冒相关缺课方面，益生菌优于安慰剂益生菌优于安慰剂 说明益生菌预防急性说明益生菌预防急性URTI可能比安慰剂更有效可能比安慰剂更有效 益生菌的副作用轻微，最常见的是胃肠道症状益生菌的副作用轻微，最常见的是胃肠道症状 Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 3;2:CD006895. 益生菌显著降低儿童急性URTI发生次数 ITT analysi

13、s: probiotics versus placebo The number of participants who experienced URTI episodes: at least 1 event Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 3;2:CD006895. 益生菌显著减少使用抗生素的人数 ITT analysis: probiotics versus placebo The number of participants who used antibiotics Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 3;2:

14、CD006895. 益生菌用于儿童， 副作用发生次数与安慰剂相当 Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 3;2:CD006895. ITT analysis: probiotics versus placebo The number of side effects 内容 可用于婴幼儿的菌种名单 （by Dec.2014） 菌种名称拉丁学名菌株号 嗜酸乳杆菌1Lactobacillus acidophilusNCFM 动物双歧杆菌Bifidobacterium animalisBb-12 乳双歧杆菌Bifidobacterium lactis HN019 Bi

15、-07 鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus LGG HN001 罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteriDSM17938 1. 仅限用于仅限用于1岁以上幼儿的食品岁以上幼儿的食品 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会批准 益生菌分级 施保利通复合益生菌粉固体饮料 LGG+BB12 双益生菌组合 低聚半乳糖+低聚果糖 双益生元组合 菌株100%丹麦（科汉森）原装进口 LGG+Bb-12增加彼此在肠道黏膜的黏附能力 肠道感染的第一步是病原菌黏附于黏膜表面，肠道菌群 失调。 益生菌黏附于黏膜的能力也非常重要，LGG+Bb-12联用 能增加彼此在大肠黏膜的黏附能

16、力。LGG+Bb-12联用可 降低致病菌对所有肠道黏膜的黏附（P0.05，主要体现 在占位机制上）。 这种益生菌联合对平衡疾病相关的肠道菌群失调十分有 用。 Curr Microbiol. 2007;55(3):260-5. 荟萃分析：LGG预防儿童呼吸道感染 l纳入标准： 研究补充LGG预防 儿童呼吸道感染 （研究者定义）效 果的所有随机对照 试验 0-18岁来自社区的 儿童 干预手段为LGG或 LGG加其他益生菌， 以任何剂型或剂量， 对照组为安慰剂或 没有干预 l最终有4项RCTs，包括1805 名患儿满足纳入标准 Indian Pediatr. 2013 Apr;50(4):377-8

17、1. LGG显著降低儿童急性中耳炎风险 试验组对照组风险比风险比 研究或亚组事件总数事件总数 M-H,Random,95%CIM-H,Random,95%CI 急性中耳炎 Hatakka 2001 79252101261 0.810.64, 1.03 Hojsak 2010 813913142 0.630.27, 1.47 Kukkonen 2008 7046889471 0.790.59, 1.05 Rautava 2009 7322040 0.440.21, 0.90 合计(95%CI)891914 0.760.64, 0.91 事件总数164223 异质性Chi2=2.77, df=3(

18、P=0.43); I2=0% 整体效果检验Z=3.06(P=0.002) 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 LGG更优 Indian Pediatr. 2013 Apr;50(4):377-81. LGG显著减少儿童抗生素治疗 试验组对照组风险比风险比 研究或亚组事件总数事件总数 M-H,Random,95%CIM-H,Random,95%CI 抗生素治疗 Hatakka 2001 119252144261 0.860.72, 1.01 Hojsak 2010 2313934142 0.690.43, 1.11 Kukkonen 2008 108468132471 0.820.66,

19、1.03 Rautava 2009 10322440 0.520.29, 0.92 合计(95%CI)891914 0.800.71, 0.91 事件总数260334 异质性Chi2=3.16, df=3(P=0.37); I2=5% 整体效果检验Z=3.31(P=0.0009) 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 LGG更优 Indian Pediatr. 2013 Apr;50(4):377-81. Bb-12显著预防婴幼儿呼吸道感染 出生后8个月发生呼吸道感染百分率（%） * *P=0.014 益生菌预防婴幼儿呼吸道 感染的疗效 Br J Nutr. 2011;105(3):409-16. 随机、双盲、对照试验，69名1个月的新生儿 随机分组，通过缓释奶嘴服用Bb-12益生菌片 （11010CFU/日）+木糖醇片或单独服用木 糖醇片，至出生第8个月。 Bb-12显著降低婴幼儿呼吸道感染风险 Pediatr Res. 2016 Jan;79(1-1):65-9. 2岁前自发报告的呼吸道感染患病 率 呼吸道感染患病率（%） *