儿童神经母细胞瘤临床路径

1、儿童神经母细胞瘤临床路径一、适用对象第一诊断为神经母细胞瘤的患儿，年龄小于18岁，无重要脏器功能不全。二、诊断依据根据临床诊疗指南-小儿内科分册（中华医学会编著，人民卫生出版社），诸福棠实用儿科学 （第八版）（人民卫生出 版社）1. 体检：可有发热、疲乏、食欲减退、关节疼痛、皮肤瘀斑、 肝脾肿大、神经系统症状等。2. 血常规、生化检查。3. 骨髓涂片或活检。4. 病理学检查：肿块切除、切开活检或穿刺活检。5. VMA 、NSE检测。6. 基因分子检测：N-MYC染色体。7. 影像学检查、各脏器功能检查。三、诊断标准1. 肿瘤组织光镜下获得肯定的病理学诊断2. 骨髓涂片或活检发现特征性神经母细胞

2、四、形态学分类（INPC）1. 神经母细胞瘤（间质贫乏）：未分化的；弱分化的；分化 中的。2. 节细胞神经母细胞瘤，混合型（间质丰富）。3. 节细胞神经瘤（间质优势）：成熟中；成熟型。4. 节细胞神经母细胞瘤，结节型（混合型，间质丰富/优势和贫乏）。五、预后分类1. 预后良好型：1.5岁，弱分化或分化中的神经母细胞瘤， 并且MKI为低度或中度；1.55岁，分化中的神经母细胞瘤， 并且MKI为低度；节细胞神经母细胞瘤，混合型（Schwannian间质丰富）；节细胞神经瘤（Schwannian间质优势）。2. 预后不良型：1.5岁，未分化的或高度 MKI神经母细胞；1.55岁，未分化或弱分化神经母

3、细胞瘤，或中度或高度MKI神经母细胞瘤；5岁的各种亚型神经母细胞瘤；节细胞神经母 细胞瘤，结节型（混合型，Schwannian间质丰富/优势和贫乏）。MKI 分为三级，低度（V 100/5000 ）；中度（v 100-200/5000 ）； 高度（ 200/5000 ）。3. 基于影像学定义的危险因子（IDRFs）1）单侧病变，延伸到两个间室；颈部 -胸腔；胸腔-腹腔；腹 腔-盆腔。2 ）颈部：肿瘤包绕颈动脉，和/或椎动脉，和/或颈内静脉； 肿瘤延伸到颅底；肿瘤压迫气管。3 ）颈胸连接处：肿瘤包绕臂丛神经根；肿瘤包绕锁骨下血 管，和/或椎动脉，和/或颈动脉；肿瘤压迫气管。4 ）胸部：肿瘤包绕胸

4、主动脉和/或主要分支；肿瘤压迫气管 和/或主支气管；低位后纵膈肿瘤，侵犯到T9和T12之间肋椎连 接处（因为此处易损伤 Adamkiewicz动脉）。5 ）胸腹连接处：肿瘤包绕主动脉和/或腔静脉。6 ）腹部和盆腔：肿瘤侵犯肝门和/或肝十二指肠韧带；肿瘤在肠系膜根部包绕肠系膜上动脉分支；肿瘤包绕腹腔干和/或肠系膜上动脉的起始部； 肿瘤侵犯一侧或双侧肾蒂；肿瘤包绕腹主动脉和/或下腔静脉；肿瘤包绕髂血管；盆腔肿瘤越过坐骨切迹。7 ）椎管内延伸：轴向平面超过 1/3的椎管被肿瘤侵入，和/ 或环脊髓软脑膜间隙消失，和 /或脊髓信号异常。8 ）临近器官/组织受累：包括心包、横膈、肾脏、肝脏、胰 十二指肠和

5、肠系膜。注：下列情况应当记录：但不作为 IDRFs:多发原发灶；胸 水，伴有/无恶性细胞；腹水，伴有/无恶性细胞。需要的影像学 技术包含：CT和/或MRI; 1-123 MIBG;Tc-99 MDP 骨扫描。六、INSS分期1：局限性肿瘤，肉眼完全切除，伴有 /无镜下残留，同侧与 肿瘤非粘连性淋巴结镜下阴性 （与原发肿瘤融合粘连并一并切除 的淋巴结可以是阳性的）。2A:局限性病变，肉眼不完全切除，同侧与肿瘤非粘连性淋 巴结镜下阴性。2B :局限性病变，肉眼完全或不完全切除，同侧与肿瘤非粘连性淋巴结镜下阳性，对侧肿大的淋巴结镜下阴性。3:无法切除的单侧肿瘤越过中线， 区域性淋巴结阴性/阳性； 单

6、侧肿瘤未超越中线，对侧肿大淋巴结阳性；中线部位肿瘤，通过肿瘤直接侵犯（无法切除）或淋巴结转移方式向两侧延伸。4:任何原发肿瘤伴有远处淋巴结、骨髓、肝、皮肤和 /或其 他器官（除外4S期）播散。4S:原发肿瘤为局限病变（I、IIA或IIB期），并仅限于皮肤、 肝和/或骨髓转移（限于年龄1岁的婴儿），骨髓微量受累即骨髓 穿刺或活检显示神经母细胞占所有有核细胞的比例10%如果行MIBG扫描，骨髓必须是阴性的）。注：中线为脊柱，越过中线是指侵犯到或越过脊柱的对侧缘， 若存在多发原发病变，按照受累范围最广的病变进行分期。七、危险度分组（COG）低危：所有1期；1岁所有2期；1岁N-MYC未扩增2期；1岁

7、，N-MYC虽扩增但INPC为预后良好型2期；N-MYC 未扩增，INPC为预后良好型且 DNA为多倍体4S期。中危：1岁，N-MYC未扩增3期；1岁，N-MYC未扩增 且INPC为预后良好型3期；V 1岁半，MYCF未扩增4期； N-MYC未扩增，DNA为二倍体 4S期；N-MYC未扩增且INPC为 预后良好型4S期。高危:1岁，N-MYC扩增INPC为预后不良型2期；1 岁，MYCNT增3期；1岁，N-MYC未扩增但INPC为预后不良 型3期；1岁，N-MYCT增3期；1岁，N-MYCT增4期； 1岁半的所有4期；N-MYCT增的4S期。八、治疗计划1低危:存在影像学定义的危险因子或具有症

8、状 （脊髓压迫、 肝肿大呼吸窘迫、泌尿及消化道梗阻、严重凝血异常等）的先行化疗治疗。治疗选择：手术+化疗（化疗至VGPR后 4个疗程，一般4 6疗程，总疗程不超过 8个疗程）：N-MYC扩增的1、2期；大于 18个月2B期；INPC为预后不良且 DNA为二倍体的2B期；具有 临床症状的4s期；其他情况：手术、术后密切随访（每个月1 次）2. 中危:化疗前或化疗中（约4疗程左右）择期手术，术后化 疗至VGPF后4个疗程，总疗程不超过 8个疗程，必要时行二次 手术。维持治疗：13-cis-RA160mg/m2 , 14d/月，共6个月。3. 高危：先化疗（约4疗程左右）后择期手术。术后化疗至 VG

9、PF后 4个疗程，总疗程不超过 8个疗程，常规化疗结束后自 体干细胞移植和瘤床放疗（推荐行序贯自体干细胞移植，瘤床放疗在两次自体干细胞移植之间进行）。停化疗后13- cis-RA160mg/m2 , 14d/月，共6个月。（若不具备干细胞移植条 件可继续进行化疗至 12个疗程）。九、手术原则1. 手术时机 如果存在IDRFs中的一项或多项应推迟手术， 通过化疗降低手术并发症的危险性后再手术治疗。2. 手术范围（1） 切检：若初诊患儿无法明确病理诊断， 或者穿刺活检获 得的组织无法满足基因分子生物学分析， 可考虑对原发灶或转移 灶进行手术切检。（2）部分切除或完全切除：在保证安全的前提下切除原发

10、灶及区域内转移淋巴结，如果手术带来的并发症不可以接受，则行部分切除，残留部分通过放化疗继续治疗。 如果通过化疗使转移 灶局限，可行手术切除转移灶，比如肝或肺孤立病灶， 颈部转移灶可行广泛淋巴结清扫术。十、放疗适应证（1）所有高危组患儿均需接受原发部位、持续存在的转移 灶的放疗。（2） 低-中危组出现脊髓压迫症状、呼吸窘迫综合征者化疗 反应不够迅速可考虑放疗。（3）中危组病灶进展的。十一、疗效评估标准1. 完全缓解（complete response ， CR）:所有原发灶和转移 灶消失，儿茶酚胺及代谢产物恢复到正常水平。2. 非常好的部分缓解（very good partial respons

11、e，VGPR）: 原发灶体积减少 90%99%所有可测量的转移灶消失，儿茶酚 胺及代谢产物恢复到正常，99Tc扫描骨骼病灶可以是阳性（因为 骨骼转移灶未愈合），但如果行MIBG检查，所有病灶均阴性。3. 部分缓解（partial response , PR）:所有原发灶和可测量 转移灶体积减少超过 50%骨骼阳性病灶的数目下降超过 50% 不超过一处的骨髓阳性部位可以接受。4. 混合性反应（mixed response , MR）;没有新的病灶，在任何一个或多个可测量的病灶体积下降超过50%同时存在其他任何一个或多个病灶体积下降小于50%任何存在的病灶体积增加小于25%。5. 无反应(no r

12、esponse , NR):没有新病灶，任何存在的病 灶体积下降小于50%或增加小于25%6. 进展性疾病(progressive disease ，PD):出现新病灶，已存在可测量的病灶体积增加超过25%骨髓由阴性转阳性。十二、具体化疗方案1低危组治疗计划见表 1 表1低危组治疗计划疗程方案名手术手术+术后观察or手术+化疗1CBP+VP162CBP+CTX+ ADR评估(包括BM)推迟手术情况；手术及术后评估3CTX+ VP164CBP+ CTX+ADR全面评估5CTX+ VP166CBP+ CTX+ADR评估7CBP+ VP168CTX+ADR终点评估随访：Q2M随访注:CTX: 1.0

13、g/m2 第 1 天(12kg:33mg/kg) ； VP16: 120mg/m2第1 3 天(12kg:4mg/kg) ; ADR:30mg/m2第 1 天(12kg:1 mg/kg)。全面评估：包括原发灶和转移灶，听力评估，有骨髓浸润每2疗程行骨髓涂片及 MRD佥测直至转阴；终点评估：主要治疗结 束后的全面评估。2.中危组治疗计划（化疗至VGPR后4个疗程）见表2。表2中危组治疗计划疗程方案名1VCR+ CDDP+ ADR+CTX2VCR+ CDDP+ VP16+CTX评估（包括BM）3VCR+ CDDP+ ADR+CTX4VCR+ CDDP+ VP16+CTX全面评估 手术及术后评估5VCR+ CDDP+ ADR+CTX6VCR+ CDDP+ VP16+CTX评估7VCR+ CDDP+ ADR+CTX8VCR+ CDDP+ VP16+CTX终点评估维持治疗:13-cis-RA160mg/m2，14天/月，共6个月随访：Q2M随访注：VCR:1.5mg/m2 第 1 天( 12kg : 0.05mg/kg)； CTX:1.2g/m