药理学教学课件：抗心绞痛药

1、第第32章章 Department of Pharmacology Zhongshan School of Medicine Sun Yat-sen University 心绞痛心绞痛 心绞痛是缺血性心脏病俗称心绞痛是缺血性心脏病俗称 冠心病的常见冠心病的常见症状症状. 由冠状动脉由冠状动脉( (狭窄狭窄/ /痉挛痉挛/ /栓栓 塞塞) )导致局部心脏供血不足导致局部心脏供血不足, , 心肌短暂性急剧缺血心肌短暂性急剧缺血, ,缺氧所缺氧所 引起的临床综合征引起的临床综合征. . 压榨性或紧缩性压榨性或紧缩性 心绞痛分型（心绞痛分型（WHO分型分型 劳力性心绞痛劳力性心绞痛 心肌需氧量心肌需氧

2、量所诱发所诱发 ，休息或舌下含化硝酸甘，休息或舌下含化硝酸甘 油，可缓解疼痛油，可缓解疼痛 自发性心绞痛自发性心绞痛 发作与心肌需氧量无关，休息或硝酸甘油不易发作与心肌需氧量无关，休息或硝酸甘油不易 缓解缓解 混合性心绞痛混合性心绞痛 变异型心绞痛变异型心绞痛 为冠状动脉痉挛所诱发，属于自发性心绞痛，休息时也为冠状动脉痉挛所诱发，属于自发性心绞痛，休息时也 可发病可发病 稳定型心绞痛稳定型心绞痛 最常见，多由劳累、情绪激动或其他增加心肌需氧量的因最常见，多由劳累、情绪激动或其他增加心肌需氧量的因 素所诱发，多在体力活动时发病素所诱发，多在体力活动时发病 不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛 包括初发型

3、、恶化型及自发性心绞痛，有可能发展为心肌包括初发型、恶化型及自发性心绞痛，有可能发展为心肌 梗塞或猝死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛梗塞或猝死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛 心绞痛分型（临床分型）心绞痛分型（临床分型） 前前 负负 荷荷 后后 负负 荷荷 心肌供氧与需氧的关系心肌供氧与需氧的关系 冠脉血流冠脉血流 心肌收缩力心肌收缩力 心心 率率 室壁张力室壁张力 Arrhythmias 心肌缺血心肌缺血 心绞痛心绞痛 LV Dysfunction O2 demandO2 supply 总总 冠冠 脉脉 血血 流流 量量 心心 肌肌 局局 部部 供供 血血 O2 demandO2 supply 心

4、绞痛的治疗策略心绞痛的治疗策略 心肌收缩力心肌收缩力 心率心率 室壁张力室壁张力 冠脉阻力冠脉阻力 心室内侧供氧心室内侧供氧 心室内压力心室内压力 舒张期动脉压舒张期动脉压 舒张期时间舒张期时间 收缩压（后负荷）收缩压（后负荷） 舒张末期容积（前负荷）舒张末期容积（前负荷） 抗心绞痛药的分类抗心绞痛药的分类 Nitrateesters：硝酸甘油、硝酸异山梨酯硝酸甘油、硝酸异山梨酯 -adrenergicblockers：普萘洛尔普萘洛尔(lol) Ca2+channelblockers：硝苯地平硝苯地平/维拉帕米维拉帕米/ 地尔硫卓等地尔硫卓等 其他其他(K+通道开放药等通道开放药等) (短效

5、短效)(长效长效) 抗心绞痛药的作用机制抗心绞痛药的作用机制 硝酸酯类硝酸酯类 硝酸甘油硝酸甘油/ /硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯/ /单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯 (soluble) (active) PKG (-C-O-NO-) Nitrates Nitroprusside （nitroglycerin） 【药理作用药理作用】 1.改变血流动力学，降低心肌耗氧量改变血流动力学，降低心肌耗氧量 舒张舒张V回心血量回心血量前负荷前负荷室壁张力室壁张力耗氧耗氧 量量 舒张大舒张大A 左室后负荷和作功左室后负荷和作功耗氧量耗氧量 心内膜下动脉氧分压心内膜下动脉氧分压缓解心内膜缺氧缓解心内膜缺氧 （ni

6、troglycerin） 【药理作用药理作用】 2. 2. 改变心肌血流分布，改善缺血区供血改变心肌血流分布，改善缺血区供血 选择性扩张心外膜较大输送血管选择性扩张心外膜较大输送血管 增加心内膜增加心内膜(缺血严重缺血严重)下血供下血供 开放侧支循环，增加缺血区血供开放侧支循环，增加缺血区血供 3. 3. 抑制血小板聚集和粘附，抗血栓形成抑制血小板聚集和粘附，抗血栓形成 非缺血区非缺血区缺血区缺血区 对对 照照硝酸酯类的效应硝酸酯类的效应 非缺血区非缺血区缺血区缺血区 输送血输送血 管管 阻力血阻力血 管管 【体内过程体内过程】 1.口服：首过消除强，仅吸收（口服：首过消除强，仅吸收（8%）

7、2.舌下含服：口腔黏膜吸收舌下含服：口腔黏膜吸收(生物利用度生物利用度 80%)，避免，避免“首过效应首过效应” 3.含服后含服后1-2min起效，持续起效，持续20-30min 4.可经皮吸收可经皮吸收(软膏剂软膏剂,贴膜剂贴膜剂,有效浓度保持有效浓度保持 时间长时间长) 硝酸甘油（硝酸甘油（nitroglycerin） 【临床应用临床应用】 各型心绞痛：各型心绞痛：稳定型稳定型（首选）（首选）,坐位含服，发作坐位含服，发作 频繁，静滴频繁，静滴 急性心梗：急性心梗：早期应用，缩小梗死范围（血压过早期应用，缩小梗死范围（血压过 低者不宜应用）低者不宜应用） CHF：急性（静脉给药），慢性（长

8、效制剂急性（静脉给药），慢性（长效制剂+ 强心药）强心药） 高血压危象：高血压危象：静脉给药静脉给药 硝酸甘油（硝酸甘油（nitroglycerin） 局局部部 全全身身 血管舒张所致血管舒张所致不良反应不良反应 面、颈皮肤潮红面、颈皮肤潮红 BP反射性心悸反射性心悸 诱发心绞痛诱发心绞痛 头晕、搏动性头痛头晕、搏动性头痛 颅内压颅内压 长期大剂量可致高长期大剂量可致高 铁血红蛋白血症铁血红蛋白血症 眼内压眼内压 体位性体位性BP晕厥晕厥 禁忌症：禁忌症：颅脑外伤、颅内出血；青光眼；严重贫血、低血压、颅脑外伤、颅内出血；青光眼；严重贫血、低血压、 低血容量、梗阻性心肌病；对硝酸盐类过敏低血容量

9、、梗阻性心肌病；对硝酸盐类过敏 不良反应较轻不良反应较轻, , 比较安全比较安全 【注意事项注意事项】耐受性耐受性 细胞内生成细胞内生成NO过程中需过程中需SH，致，致SH衰竭衰竭 扩张血管反馈性增加儿茶酚胺与肾素的释放扩张血管反馈性增加儿茶酚胺与肾素的释放 采取措施：采取措施： 治疗从小剂量开始治疗从小剂量开始 采用间歇疗法采用间歇疗法 补充巯基供体（乙酰半胱氨酸）补充巯基供体（乙酰半胱氨酸） 尽量减少剂量和给药次数尽量减少剂量和给药次数 联合应用联合应用ACEI及利尿药及利尿药 补充维生素补充维生素C等抗氧化剂等抗氧化剂 注意膳食结构注意膳食结构 硝酸甘油（硝酸甘油（nitroglycer

10、in） 药物相互作用药物相互作用 与降血压与降血压, 扩血管的药物合用增强降压效果（扩血管的药物合用增强降压效果（ PDE5 inhibitors, Sidenafil ） 与阿司匹林合用，可减少与阿司匹林合用，可减少NTG在肝脏的消除在肝脏的消除 与乙酰半胱氨酸合用，能缓解与乙酰半胱氨酸合用，能缓解NTG的耐受性产生的耐受性产生 与肝素合用可减弱肝素抗凝作用与肝素合用可减弱肝素抗凝作用 与拟交感药合用增加心肌与拟交感药合用增加心肌 耗氧减弱耗氧减弱NTG抗心绞痛作用抗心绞痛作用 Phenobarbital 加速加速NTG 代谢代谢, alcohol 抑制抑制NTG代谢代谢 NTG加强三环类抗

11、抑郁药加强三环类抗抑郁药 的降血压作用的降血压作用 Nitroglycerin 受体阻断药受体阻断药 1.1. 降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 ( (心绞痛发作时心绞痛发作时, ,儿茶酚胺儿茶酚胺心肌缺氧心肌缺氧) ) 阻断阻断心率心率血压血压心舒期心舒期耗氧耗氧 阻断阻断收缩力收缩力心室容积心室容积耗氧耗氧（缺（缺 点）点）总耗氧总耗氧 2. 2. 改善缺血区血供改善缺血区血供 耗氧耗氧非缺血区血管阻力非缺血区血管阻力(冠脉自身调节冠脉自身调节)， 缺血区血管舒张缺血区血管舒张血流流向缺血区血流流向缺血区 心率心率舒张期舒张期利于冠脉灌注向内膜缺血区利于冠脉灌注向内膜缺血区 3. 3. 促进氧

12、合血红蛋白解离：促进氧合血红蛋白解离：组织供氧组织供氧 4. 4. 改善心肌代谢：改善心肌代谢：FFAFFA，耗氧耗氧 5. 5. 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 -受体阻断药受体阻断药 稳定型心绞痛：稳定型心绞痛：可用可用(伴高血压伴高血压,心率快尤佳心率快尤佳) 不稳定型心绞痛：不稳定型心绞痛：慎用慎用 变异型心绞痛：变异型心绞痛：不宜不宜(阻断后阻断后, ,占优势占优势) 有效量个体差异较大，应从小量开始有效量个体差异较大，应从小量开始 久用停药时，会加剧心绞痛的发作或心梗，久用停药时，会加剧心绞痛的发作或心梗， 应逐渐减量应逐渐减量 不良反应：心脏功能抑制不良反应：心脏功能抑制 禁忌症：

13、禁忌症： 心动过缓、低血压、严重心功能不全者心动过缓、低血压、严重心功能不全者 哮喘哮喘/ /慢阻肺慢阻肺 常用药物：常用药物： 硝苯地平（硝苯地平（Nifedipine，心痛定），心痛定） 维拉帕米（维拉帕米（Kdrapamil， 异搏定）异搏定） 地尔硫卓（地尔硫卓（Diltiazem） CCB抗心绞痛作用抗心绞痛作用 阻断阻断L-L-型电压依赖性型电压依赖性CaCa2+ 2+通道： 通道： 1 1舒张外周阻力血管舒张外周阻力血管后负荷后负荷室室 壁张力与心室射血时间壁张力与心室射血时间心肌耗心肌耗O O2 2 2 2抑制心脏收缩力、抑制心脏收缩力、心率心率心肌耗心肌耗O O2 2 （硝苯

14、地平无此作用（硝苯地平无此作用 ） 3 3强大舒张冠强大舒张冠A A作用作用心肌供心肌供O O2 2 4 4保护缺血心肌细胞：减轻保护缺血心肌细胞：减轻CaCa2+ 2+超载； 超载； 5.5.抑制血小板聚集抑制血小板聚集 CCB的临床应用的临床应用 对冠脉痉挛所致变异型心绞痛最有效，也用于对冠脉痉挛所致变异型心绞痛最有效，也用于 稳定型及不稳定型心绞痛稳定型及不稳定型心绞痛 对伴有哮喘和阻塞性肺病更合适对伴有哮喘和阻塞性肺病更合适 硝苯地平：硝苯地平：变异性心绞痛，变异性心绞痛，反射性加快心率反射性加快心率 维拉帕米：维拉帕米：伴心率失常的不稳定伴心率失常的不稳定/ /稳定心绞痛，稳定心绞痛

15、， 心脏抑制作用强心脏抑制作用强 地尔硫卓：地尔硫卓：三种类型都可用三种类型都可用 氨氯地平：氨氯地平：长效制剂，伴高血压及运动心率长效制剂，伴高血压及运动心率 加快的加快的各型心绞痛各型心绞痛 其他其他 尼可地尔（尼可地尔（nicorandil） K+通道开放剂，松弛血管平滑肌，降低外周阻力通道开放剂，松弛血管平滑肌，降低外周阻力 释放释放NO，增加，增加cGMP生成，扩张冠脉输送血管生成，扩张冠脉输送血管 无无“窃血窃血”现象，不易产生耐受性现象，不易产生耐受性 降低冠脉事件，用于各型心绞痛的治疗降低冠脉事件，用于各型心绞痛的治疗 雷诺嗪雷诺嗪(ranolazine，Ranexa)口服缓释

16、片口服缓释片 【 药理作用药理作用 】 雷诺嗪的作用机制为部分地雷诺嗪的作用机制为部分地抑制脂肪酸代谢抑制脂肪酸代谢，并并 诱发葡萄糖代谢诱发葡萄糖代谢，由于，由于葡萄糖代谢比脂肪酸代谢更有效葡萄糖代谢比脂肪酸代谢更有效，因此该，因此该 药可以使药可以使心脏更为有效地利用氧气心脏更为有效地利用氧气。该药能够明显改善心绞痛患。该药能够明显改善心绞痛患 者的症状和提高患者的运动耐量，对动物还发现该药可充分增高者的症状和提高患者的运动耐量，对动物还发现该药可充分增高 心脏射血分数，而且心肌耗氧量随射血分数的升高而降低。心脏射血分数，而且心肌耗氧量随射血分数的升高而降低。 【适应症适应症】治疗慢性稳定

17、型心绞痛治疗慢性稳定型心绞痛 雷诺嗪为美国雷诺嗪为美国 CV Therapeutics 公司开发的一种治疗心绞痛型冠心病的新型药公司开发的一种治疗心绞痛型冠心病的新型药 物，物， 已于已于 2006 年年 1 月月 30 日日 FDA 批准在美国首次上市。在国内批准在美国首次上市。在国内 2003 年开始年开始 有厂家以创新药申报盐酸雷诺嗪，目前尚未见上市报道有厂家以创新药申报盐酸雷诺嗪，目前尚未见上市报道。 其他其他 伊伐布雷定伊伐布雷定Ivabradine 【 药理作用药理作用 】是第一个是第一个窦房结窦房结If电流选择特异性抑制剂电流选择特异性抑制剂，它，它单纯单纯 减缓心率减缓心率的作

18、用是近的作用是近20年来稳定型心绞痛治疗药物最重要的进步。年来稳定型心绞痛治疗药物最重要的进步。 一项纳入近一项纳入近5000例患者的大型临床研究显示，患者心绞痛发作显例患者的大型临床研究显示，患者心绞痛发作显 著减少，此给药方案提供了著减少，此给药方案提供了24小时平稳的疗效。治疗小时平稳的疗效。治疗1年后，患者年后，患者 (713例例)心率持续减慢，撤药后未出现反跳，而且，未观察到本品心率持续减慢，撤药后未出现反跳，而且，未观察到本品 对葡萄糖或脂质代谢有任何影响。对葡萄糖或脂质代谢有任何影响。 【适应症适应症】治疗慢性稳定型心绞痛治疗慢性稳定型心绞痛 2015年年4月月15日，美国日，美国FDA宣布批准伊伐布雷定用于慢性心衰的宣布批准伊伐布雷定用于慢性心衰的 治疗，以减少心衰恶化而住院的风险。此前，该药已获批在欧洲治疗，以减少心衰恶化而住院的风险。此前，该药已获批在