病生重点整理要点

1、病理生理学总结考试要求：8次课程，闭卷，问答 6道（选5道）RTPK介导（酪氨酸激酶）膜上信号转换通路，细胞膜上的信号是如何转换：三过程 信号转导通路活化过程：1配体与受体结合后，诱导受体构象变化，发生稳定的二聚化，二聚体的受体相互交叉磷 酸化，并有酪氨酸激酶的激活2、酪氨酸磷酸化使激酶区稳定在激活的构象，并为下游的信号转导分子提供识别、停靠和 结合的部位3、信号转导蛋白进一步在膜上组装成激活的信号转导复合物通过多种底物蛋白启动多条信 号转导通路，实现膜上信号转换和信号传递失活过程：被激活的受体可因与其配体的解离而钝化，回到无活性的单体状态高血压信号转导异常途径GPCR介导TPKR介导整合素介

2、导n型糖尿病信号转导途径，阐明发生机制类型：胰岛素受体异常遗传性（受体基因突变）、自身免疫性（阻断型抗体）、继发性（受体下调）胰岛素受体后信号转导异常PI3K J、IRS J胰岛素与受体结合后的信号转导过程有多种信号蛋白参与，如IRS-1/2、PI-3K等，并通过效应蛋白一葡萄糖转移蛋白一 4从细胞内向细胞膜的移位激活，介导细胞外葡萄糖进入细胞内，实施胰岛素的代谢性效应；胰岛素与受体结合后，还通过MAPK通路的ERK1/2等的活化，实现胰岛素的细胞分化生长效应。自身免疫性甲状腺疾病（TSH受体介导的细胞信号转导途径）（促甲状腺激素）TSH是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素，作用于甲状腺滤泡上皮细胞

3、膜上的TSH受体，主要经 Gs激活腺苷酸环化酶，增加 CAMP生成；亦可经 Gq介导的PLC 增加PKC活性和IP3生成，其生物学效应是调节甲状腺细胞生成和甲状腺素分泌。（1）刺激性TSH受体抗体f Graves病（表现甲亢）与TSH受体N-末端结合（2） 抑制性TSH受体抗体f 桥本氏病（表现甲低）粘液性水肿与TSH受体C-末端 结合选凝（择）素家族概念：又称凝集素样细胞粘附分子（Lec-CAM ）,是一种介导细胞与细胞间粘附，并有高度选择性，配体为细胞膜上唾液酸化的路易斯寡糖的跨膜糖蛋白。结构：有胞外区、跨膜区、胞内区三部分组成。三种细胞外区结构相似，有较高的同源性， 均含一个凝集素样区，

4、一个表皮生长因子样区和29个连续重复的补体结合区段；选择素的胞内区很短，且三种之间无同源性，也与骨架蛋白结合。组成：L 选凝素（CD62L ）: LAM 1 orleu CAM 1PADGEME选凝素（CD62E ）: ELAM 1P选凝素（CD62P）: GMP-140or功能:（1）L 选凝素：LAM 1有2个连续重复的补体结合蛋白区段，它在绝大部分白细胞上都有表达 作用 （可单独）介导白细胞的滚动与捕获（通过与VEC的结合） 参与淋巴细胞的归巢（通过介导LC间的结合）分布：白细胞、淋巴细胞（2）E 选凝素：EAM 1有6个连续重复的补体结合蛋白区段，它们在未激活的内皮细胞不表达，在TNF

5、 a、IL 1、IFN 丫、LPS等刺激时其表达在 46小时内迅速增加作用 介导中性粒细胞与 VEC的粘附 介导肿瘤细胞与 VEC的粘附分布：活化的VEC （毛细血管、后微静脉）（3）P选凝素：GMP-140 or PADGEM有9个连续重复的补体结合蛋白区段，通常情况下存在于血小板的a 颗粒和内皮细胞的Weibel Palade小体，在受到凝血酶、组胺、补体、氧自由基或细胞因子刺激后，可在数分 钟内移到细胞表面作用 介导白细胞的滚动 介导白细胞与 VEC的粘附分布：血小板、活化的 VEC （小静脉、微静脉） 整合素家族概念：整合素是一组二价阳离子依赖性的细胞表面跨膜糖蛋白，它们介导细胞与细胞

6、及细胞与细胞外基质之间的粘附反应。分布：整合素分子在体内分布十分广泛，一种整合素可分布于多种细胞，同一种细胞也可有多种整合素的表达。某些整合素的表达有显著的细胞类型特异性。整合素分子的表达水平可随细胞分化和生长状态发生改变。结构：由a和B亚基以非共价键结合形成的异二聚体。a亚基和B亚基都有一个较大的球形的细胞外区、一个跨膜区、一个较短的细胞内区。组成：目前已发现18 a亚基和8种3亚基，它们可以相互结合形成20多种整合素。该家族可分为数个亚族，迄今了解最多的有三个亚族：3 1亚族：3 1整合素3 2亚族：3 2整合素3 3亚族：3 3整合素功能：一方面：介导细胞与细胞，细胞与细胞外基质以及细胞

7、与病原体之间的相互作用，行使其黏附分子的功能另一方面：通过其胞内区与胞内的细胞骨架和信号分子结合，行使（由内到外和由外到内） 双向跨膜信号传递功能（1） 3 1整合素 3亚基单位为 CD29 分布：激活的淋巴细胞、白细胞、上皮细胞、血小板、成纤维细胞 分类：（9种）a 1 3 1、a 2 3 1、a 3 3 1、a 4 3 1、a 5 3 1、a 6 3 1、a 7 3 1、a 8 3 1、a 9 3 1作用： 介导细胞与细胞外基质成分的结合（主要） 介导淋巴细胞的归巢 介导白细胞与激活的 VEC的粘附（2）3 2整合素 3亚基单位为 CD18分布：各种白细胞分类：（3 种）a 2 3 2、a

8、 m 3 2、a x 3 2作用：参与白细胞之间的粘附参与白细胞与内皮细胞间的粘附（3）3 3整合素 3亚基单位为 CD61分布：血小板、多种细胞分类：（2 种）a b 3 3、a v 3 3作用： 介导血小板的粘附、聚集 介导细胞与细胞外基质成分间粘附黏附因子在肿瘤转移中的作用（一）肿瘤细胞从原发肿瘤部位脱离原因：表面钙黏素表达下降，细胞之间的粘附性下降，实验证实，降钙素可限制或逆转转移（二）穿过基底膜及细胞外基质进入淋巴系统或血液系统一内向侵袭肿瘤细胞在CAM介导下与基底膜、ECM黏附t释放蛋白酶t降解 ECM、破坏基底膜宀通 过细胞移动t血循环（三）在血循环中的移动 肿瘤鞋包、ICAM-

9、1表达下降，而血中sICAM-1表达增多t封闭a L 3 2的作用t LC、NKC 识别肿瘤细胞能力下降t 肿瘤细胞t通过自身黏附或与纤维蛋白沉积物结合t瘤血栓t逃避免疫监视t 通过整合素家族中 GP n b/rn a的介导与血小板黏附t肿瘤细胞逃避免疫监视T（四）肿瘤细胞与异位器官 EC的选择性粘附第一步与血管内皮细胞的特异性粘附，已证明是由CAM介导一器官特异性皮肤黑色素瘤（表达 a 43 1）易转移入肿瘤（原因：肺血管 EC上VCAM表达非常丰富）胃癌、结肠癌（表达 sle寡糖）易转移入肝（原因：E选凝素主要分布在肝脏）一肝窦（五）肿瘤细胞穿过血管基底膜及破坏细胞外基质一外侵袭肿瘤细胞从

10、Cap和小静脉进入组织黏附因子（CAM ）在心肌缺血-再灌注损伤（MIRI ）中的作用在心肌缺血一再灌注后不同时间，不同CAM的作用不同再灌注后20min, PMN上的L 选凝素可很快从激活的细胞表面释放，造成白细胞的滚 动状态，这是白细胞与血管内皮细胞粘附的先决条件。随着再灌注时间的延长，PMN表面3 2整合素（CD11/CD18 ）的表达上调（4h） 随着再灌注时间的延长血管内皮细胞表面 P选凝素（20min）、ICAM 1 （1h）和E选凝素（4h）的表达上调 心肌细胞表面也出现 ICAM 1的表达 间接一通过3 2整合素与VECICAM 1结合滚动的PMN m直接一与VEC的E选凝素结

11、合机械堵塞作用n PMN与VEC粘附损伤因子作用细胞毒作用机械堵塞作用堵塞Capi “无复流现象”损伤因子作用PMN释放的弹性蛋白酶、细胞因子等可扩散至心肌细胞使其损伤细胞毒作用PMN跨内皮细胞迁移i通过 3 2整合素/ICAM-1途径与心肌细胞粘附，直接释放细胞毒性 介质造成其损伤应用选凝素、3 2整合素和ICAM的单克隆抗体在不同动物MIRI模型中均显示了心肌坏死程度减轻，血清CPK活性降低等。表明：抗粘附分子治疗可成为临床预防MIRI的有效途径。线粒体通路线粒体损伤概念：线粒体膜功能的改变和膜结构上完整性的破坏，表现为线粒体膜跨膜电位下降，线粒体膜通透性增大证据显示：线粒体功能失调在细胞

12、凋亡的发生发展中起关键性作用g bchemu Hypos ROS| 0R ApafCytC(+)Pro-Ciipase 9 Casp9内质网通路内质网应激概念:内质网受某些应激刺激时， 未折叠或错误折叠的蛋白质明显增多或积聚，当超出内质网处理能力时，会引起细胞内一系列反应， 来减轻异常蛋白的过度负荷， 恢复内质网的稳态。 由内质网引发的一系列反应称为 ERS。通过UPR等可使蛋白质翻译短暂减弱、错误折叠蛋白的降解以及诱导伴侣分子和折叠酶， 以致增强内质网中的蛋白质折叠和降解能力，减轻内质网蛋白过荷。若通过上述反应仍不能缓解内质网异常蛋白质积聚，将触发受损细胞凋亡。内质网中有许多伴侣分子，它们参

13、与蛋白质翻译后修复、折叠、装配及质控，最终维持细胞的内稳定。内质网伴侣分子： 热休克家族蛋白一GRP78、GRP94等 凝集素样伴侣分子一钙联蛋白、钙网蛋白等底物特异性伴侣分子一HSP47等 内质网跨膜感应蛋白：IRE 1ATF 6PERK肌醇酶一1活化转录因子一6蛋白激酶R样内质网激酶当内质网保持稳态时：ATF 6、PERK的N端与GRP78结合而处于无活性状态。当内质网处于应激状态时：大量未折叠或错误折叠蛋白质堆积于内质网腔中，GRP78与ATF 6、PERK感应蛋白解离，转而与未折叠蛋白质结合（未折叠蛋白质可直接激活IRE 1）。激活后的ATF 6、PERK、IRE 1分布激活下游信号的

14、传递及相关基因的表达，统称UPR。内质网过度应激诱发细胞凋亡的可能机制1、通过PERK信号通路诱导细胞凋亡2、通过IRE信号通路调节细胞凋亡3、通过ATF 6信号通路介导细胞凋亡4、通过microRNAs介导细胞凋亡5、通过Ca2+信号通路介导细胞凋亡SIRS 和 CARSSIRS全身炎症反应综合征定义：因感染或非感染病因作用于机体而引起的机体失控的自我持续放大和自我破坏的全身性炎症反应。它是机体修复和生存而出现过度应激反应的一种临床过程。主要病理生理变化：1、全身高代谢状态特点：持续性顽固高代谢产、耗能途径异常对外源性营养底物反应差机制：促炎介质的释放f应激激素的分泌f影响：低蛋白血症高血糖

15、症高乳酸血症血浆氨基酸失衡（AAA f、CAA J）2、全身高动力循环状态特点：高排低阻机制：心脏的代偿反应t高排炎性扩血管物质生成f低阻肝功能受损t低阻假性神经递质fT低阻氧供与氧需不匹配t低阻3、多种内源性促炎介质失控性释放病因T单核吞噬细胞系统T促炎介质fT损伤VEC T血管通透性T血栓形成T炎细胞T促炎介质fT +炎症瀑布效应 PMN激活并粘附于 VEC t释放体液性物质f诊断标准：确诊须具备以下四点中的至少两点：1体温 38 C 或 90次/分3呼吸20次/分或过度通气，PaCO212*109/L或12000/ 或10% ）CARS代偿性抗炎反应综合征（同义词：免疫麻痹）定义：感染或

16、创伤时机体产生可引起免疫功能降低和对感染易感性增加的内源性抗炎反应为 主要特征的临床综合征。主要病理生理变化：1、免疫功能抑制特点：细胞免疫抑制体液免疫非特异性免疫抑制机制：细胞免疫的凋亡应激激素的分泌f抗炎介质的释放f2、多种内源性抗炎介质失控性释放S-TNF- a R机体免疫功能抑制IL-4,10,11,13随着促炎介质内源性抗炎介质IL-1 ra TGF- 3PGF2 PGI2NO LX ann exi n-1机体对感染易感性f诊断标准：外周血单核细胞HLA-DR表达量正常值30%SIRS和CARS的关系抗炎介质=促炎介质fnSIRS = CARS促炎一抗炎反应内环境稳定ff 损伤反应平

17、衡恢复抗炎介质促炎介质SIRS CARS过度炎症反应SIRSJJJu高应答血压过低MODS抗炎介质促炎介质SIRS CARS持续或反复感染爆发CARS低应答性感染MODS肠源性感染MODS的病人可无明显的感染灶发现，但其血培养中见到肠道细菌，其可能是MODS发生发展的主要原因。肠源性感染发生与 Kupffer细胞的活性密切相关。正常时肠道细菌和内毒素即便进入门静脉 也会在肝脏被Kupffer清除。细菌移位一肠道细菌透过受损肠黏膜屏障入血，经血液循环（门脉或体循环）抵达远隔器官 的过程。细菌移位、毒素移位+自身分泌多种细胞因子和炎症介质，加重全身炎症反应细菌的作用：1、直接的毒性作用2、间接的毒

18、性作用内毒素的作用：1、直接的毒性作用2、间接的损害作用（炎症介质释放）3、影响凝血、纤溶系统t DIC4、激活补体、诱导干扰素等t免疫功能紊乱5、其他：发热、低血压等内毒素的增敏途径：脂多糖结合蛋白（LBP）脂多糖受体 CD14系统增敏效应：10002000倍治疗MODS :抗炎、抗毒素钙超载的损伤效应（一）钙超载的概念钙超负荷CO各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象正常钙的转运： 细胞膜对钙的低通透性 钙与特殊配基形成可逆性复合物 细胞膜钙泵将Ca2+主动转运到胞外 通过肌浆网和线粒体膜上的Ca2+泵和Na+ Ca2+交换将胞浆Ca2+贮存到细胞器内 通

19、过细胞膜Na+ Ca2+交换，将胞浆 Ca2+转运到胞外（二）再灌注时钙超载的发生机制1、Na+Ca2+交换异常细胞内高Na+T对Na+Ca2+交换蛋白的直接激活细胞内高H*t对Na* Ca?+交换蛋白的间接激活PKC活化t对Na+ Ca2+交换蛋白的间接激活2、生物膜损伤细胞膜损伤t Ca2+通透性增强膜外板与糖被表面分离膜脂质过氧化反应胞外Ca2+内流Ft胞浆ca2+f膜磷脂降解肌浆网膜损伤t Ca2+M功能障碍肌浆网膜损伤t肌浆网 Ca2+泵功能障碍t对 Ca2+摄取Jt胞浆Ca2+ f线粒体膜损伤t Ca2+M功能障碍线粒体膜受损t氧化磷酸化障碍tATP生成Jt细胞膜、肌浆网Ca2+泵

20、功能障碍t胞浆 Ca2+ f（三）钙超载引起 IRI的机制1、激活XOt OFR生成f2、激活ATP酶t加重细胞内酸中毒膜磷脂降解T直接损伤生物膜3、激活PLC间接通过降解产物t细胞功能紊乱4、激活核酶t染色体损伤蛋白酶t蛋白质水解5、形成磷酸钙t干扰 M氧化磷酸化t ATP生成J6、促进血小板黏附、聚集及释放t器官微循环障碍7、Na+/Ca2+交换t一过性内向电流t心肌动作电位后引发延迟后除极t心律失常 （三）判断指标细胞内游离钙（Ca2+i）浓度钙调蛋白（Ca2+M ）水平血管内皮细胞完整性破坏（血管内皮细胞的作用）概念（VEC）：血管内皮细胞裱衬在整个心血管系统的内表面，为单层扁平上皮，

21、是血管壁 与血液之间的分界细胞，是形成心血管封闭管道系统的形态基础。功能:（1）调节血管壁通透性（2）促凝和抗凝特性（3）维持血管张力（4）抗PMN与EC的黏附IR时VEC受损的机制缺血、缺氧代谢性酸中毒炎症介质大量分泌内毒素大量释放其他毒性物质的作用（活性氧等）VEC完整性破坏引起 IRI的机制缺氧酸中毒阴离子屏障功能障碍病因炎症介质匸（PMN ）EC受损t血管壁通透性f内毒素f细胞间缝隙连接松懈EC的抗凝机制A、活化 PC、PSB、合成 AT-IIIC、产生t-PAD、产生 PGI2、NOEC的促凝机制A、活化XIIB、释放IIIC、产生 t-PAID、产生 vWF、PAF趋化因子f病因 EC受损t黏附分子f炎症介质fPMN滚动PMN与EC的黏附t PMN粘附 PMN释放炎症介质fPMN渗出tttt组织细胞损伤促凝物质释放f抗凝物质释放J病因t EC损伤缩血管物质释放f血管异常收缩病因t EC损伤DIC扩血管物质释放J判断指标EC活性检测CAM水平测定PGI2/TXA2 测定ET/NO测定微循环观察基因组学与疾病、蛋白质组学与疾病一一大题20分何谓单基因遗传病？简述其基本类型。P101单基因遗传病简称单基因病，是指单一基因突变引起的疾病，符合孟德尔遗传方式，所以称为孟德尔式遗传病。单基因病的遗传方式：