抗胆碱酯酶药和胆碱酶复活药

1、 课课 时：时： 1学时学时 授课对象：授课对象：10级临床医学、药学专业级临床医学、药学专业 目的要求：目的要求： 1.掌握新斯的明的药理作用、临床应用及不良反应。掌握新斯的明的药理作用、临床应用及不良反应。 2.熟悉氯解磷定和碘解磷定的作用和应用。熟悉氯解磷定和碘解磷定的作用和应用。 3.理解理解有机磷酸酯类中毒的的防治。有机磷酸酯类中毒的的防治。 胆碱酯酶胆碱酯酶 AchE 一、抗胆碱酯酶药一、抗胆碱酯酶药 根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：根据对胆碱酯酶抑制的程度可分： 易逆性易逆性抗胆碱酯酶药：抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱新斯的明、毒扁豆碱 难逆性难逆性抗胆碱酯酶药：抗胆碱酯酶药：有

2、机磷酸酯类有机磷酸酯类 与与AChE 结合，抑制结合，抑制AChE ， 使使ACh堆积，表现拟胆碱作用堆积，表现拟胆碱作用 新斯的明新斯的明 (neostigmine)(neostigmine) 本品不通过血脑屏障，无中枢作用；本品不通过血脑屏障，无中枢作用； 不透过角膜，对眼睛无明显作用。不透过角膜，对眼睛无明显作用。 口服吸收差，临床可采用皮下或肌肉口服吸收差，临床可采用皮下或肌肉 注射，静脉注射有一定危险性。注射，静脉注射有一定危险性。 体内过程体内过程 AChEAch M-R,N-R（）（） （）（） 1.1.骨骼肌骨骼肌兴奋兴奋 （1 1） （）（） AChEAChEAchAch N

3、 NM M-R-R （）（） （2 2）直接（）直接（）N NM M-R-R （3 3）促进运动神经末梢释放）促进运动神经末梢释放AchAch （）（） N NM M-R -R 药理作用药理作用 2.2.平滑肌（胃肠、膀胱）兴奋平滑肌（胃肠、膀胱）兴奋 临床用途临床用途 （1）重症肌无力（）重症肌无力（myasthenia gravis） 神经肌肉接头传递功能障神经肌肉接头传递功能障 碍碍，骨骼肌进行性肌无力骨骼肌进行性肌无力 抗抗nAChR抗体抗体nACh受体受体 Ach 血清中血清中 终板终板nACh受受 体数目减少体数目减少 眼睑下垂、肢体无力、咀嚼眼睑下垂、肢体无力、咀嚼 和吞咽困难，

4、严重呼吸困难和吞咽困难，严重呼吸困难 （2）术后腹气胀、尿潴留）术后腹气胀、尿潴留 （3）阵发性室上性心动过速）阵发性室上性心动过速 （4）对抗非去极化型肌松药）对抗非去极化型肌松药 筒箭毒碱筒箭毒碱 中毒中毒 兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品2- 3mg,合用阿托品合用阿托品0.6-1.2mg,缓慢静注缓慢静注 心率心率 兴奋胃肠道及膀胱平滑肌，兴奋胃肠道及膀胱平滑肌， 促进排气、排尿促进排气、排尿 临床用途临床用途 过量可产生过量可产生M及及N样症状。样症状。 长期用于重症肌无力长期用于重症肌无力致胆碱能危象：用药过致胆碱能危象：用药过 量量终板附近有过多终板附近有

5、过多Ach去极化性神经肌肉接头去极化性神经肌肉接头 的阻断的阻断表现肌无力。表现肌无力。 要分清用药过量或是不足要分清用药过量或是不足! ! 禁忌症禁忌症 支气管哮喘支气管哮喘 机械性肠梗阻机械性肠梗阻 尿路梗阻尿路梗阻 不良反应不良反应 吡斯的明吡斯的明 主要用于重症肌无力，也用于术主要用于重症肌无力，也用于术 后腹胀和尿潴留后腹胀和尿潴留 特点：特点： 作用弱、起效慢、维持久作用弱、起效慢、维持久(6-8h)(6-8h) 毒扁豆碱（依色林）毒扁豆碱（依色林） 作用特点：作用特点： 1.1.脂溶性高脂溶性高, ,口服易吸收口服易吸收, ,易透过血脑易透过血脑 屏障及角膜屏障及角膜 2.2.对

6、眼部作用比匹鲁卡品强对眼部作用比匹鲁卡品强 匹鲁卡品匹鲁卡品 毒扁豆碱毒扁豆碱 作用原理作用原理 直接作用于直接作用于M-RM-R抗胆碱酯酶，间接激动抗胆碱酯酶，间接激动 M-RM-R 作用强度作用强度 温和而短暂温和而短暂( (滴眼滴眼 后后101015min15min起效，起效， 持续持续4 48h)8h) 强而持久强而持久( (痉挛痛痉挛痛) )，滴，滴 眼后眼后5min5min起效，维时起效，维时 121236h36h 局部刺激局部刺激 少，可长期滴眼少，可长期滴眼大大 稳定性稳定性 稳定稳定不稳定，加抗氧化剂不稳定，加抗氧化剂 用法用法1 12%2%慢性慢性0.05%0.05%急性急

7、性 毛果芸香碱和毒扁豆碱毛果芸香碱和毒扁豆碱 治疗青光眼作用比较：治疗青光眼作用比较： 兔双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香兔双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香 碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳 孔会缩小？孔会缩小？ 1. 1.剧毒：内吸磷（剧毒：内吸磷（E1059E1059） 对硫磷（对硫磷（605605） 2.2.强毒：敌敌畏（强毒：敌敌畏（DDVPDDVP） 3.3.低毒：敌百虫，乐果，马拉硫磷低毒：敌百虫，乐果，马拉硫磷 4.4.战争毒气：沙林，梭曼，塔崩战争毒气：沙林，梭曼，塔崩 5.5.缩瞳：乙硫磷、异氟磷缩瞳：乙硫磷、异氟磷 常见有机磷分类

8、常见有机磷分类 有机磷酸酯类有机磷酸酯类 l中毒途径：中毒途径：皮肤、消化道和呼吸皮肤、消化道和呼吸 道。道。 l中毒机制：中毒机制：持久性胆碱酯酶抑制。持久性胆碱酯酶抑制。 有机磷 皮肤、呼吸道、消化道等 体内 与AChE结合 磷 酰化AChE AChE失去水解Ach的能力 Ach在体内大量堆积 中毒症状 M、 N样及中枢症状 有机磷中毒机理有机磷中毒机理 中毒机制中毒机制 有机磷酸酯类有机磷酸酯类 胆碱酯酶胆碱酯酶 胆碱酯酶与有机磷胆碱酯酶与有机磷 酸酯类的复合物酸酯类的复合物 磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶 中毒表现中毒表现 急性中毒急性中毒（多见）（多见） 慢性中毒慢性中毒（生产中长期接

9、触）（生产中长期接触） AChEAchM-R，N-R （）（） （）（） 1. M样症状样症状 汗，泪，呼吸腺，消化腺汗，泪，呼吸腺，消化腺 支气管支气管 眼：瞳孔缩小，眼眉痛，头痛，视物不清眼：瞳孔缩小，眼眉痛，头痛，视物不清 平滑肌平滑肌： 兴兴 奋奋 腺体分泌增加：腺体分泌增加： 呼吸困难呼吸困难 胃肠：厌食，恶心，呕吐，腹痛、胃肠：厌食，恶心，呕吐，腹痛、 腹泻，便失禁腹泻，便失禁 膀胱：尿失禁膀胱：尿失禁 2. N2. N样症状样症状 1. M1. M样症状样症状：心血管心血管HR，Bp 肌束震颤肌束震颤 NN (N1) 副交感副交感N N节节 节后纤维节后纤维 交感交感N N节节

10、（）（） （）（）节后纤维 节后纤维 肾上腺髓质肾上腺髓质 N M M (N(N2 2） AchAch （+） M-R NA AD、NA 肌无力肌无力肌麻痹肌麻痹 临床分型：临床分型： 轻度轻度 ： M样样 中度中度 ： M样样N样样 重度重度 ： M样样N样样CNSCNS AChEAChE活性活性 7070 5050 3030 3.中枢神经系统中枢神经系统 先兴奋后抑制先兴奋后抑制 兴奋不安，谵语、昏迷、呼吸麻痹兴奋不安，谵语、昏迷、呼吸麻痹 急性中毒的治疗原则急性中毒的治疗原则 离开现场离开现场 清除毒物清除毒物 清洗清洗 反复洗胃：反复洗胃：2%NaHCO3或或0.9NaCl溶液溶液 导

11、泻：导泻：MgSO4 对症治疗：对症治疗：人工呼吸、给氧；抗惊厥；抗休克人工呼吸、给氧；抗惊厥；抗休克 注意：注意：敌百虫不用敌百虫不用 碱性溶液；对硫磷碱性溶液；对硫磷 不用高锰酸钾溶液不用高锰酸钾溶液 应用抢救药应用抢救药 ： 1、M受体阻滞药受体阻滞药(达到达到“阿托品化阿托品化”) 2、胆碱酯酶复活药、胆碱酯酶复活药(碘解磷定、氯解磷定碘解磷定、氯解磷定) 四肢温暖、面色潮红、四肢温暖、面色潮红、 心率较前加快、心率较前加快、 瞳孔较前扩大、瞳孔较前扩大、 肺底湿性罗音消失、肺底湿性罗音消失、 意识恢复，有轻度兴奋表现意识恢复，有轻度兴奋表现 胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机胆碱酯酶复

12、活药是一类能使已被有机 磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活 性的药物，常用的有：性的药物，常用的有： 碘解磷定；氯解磷定碘解磷定；氯解磷定 二、胆碱酯酶复活药二、胆碱酯酶复活药 胆碱酯酶复活药的药理作用胆碱酯酶复活药的药理作用 解磷定解磷定+磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶 磷酰化解磷定磷酰化解磷定（无毒）（无毒） + AchE （恢复活性）（恢复活性） 解磷定解磷定+游离有机磷游离有机磷 对内吸磷（对内吸磷（1065）、对硫磷（）、对硫磷（1059）、马拉硫磷（）、马拉硫磷（4049）效）效 好；好； 对敌百虫、敌敌畏效稍差；对敌百虫、敌敌畏效稍差； 对乐果无效。对

13、乐果无效。 使磷酰化胆碱酯酶复活使磷酰化胆碱酯酶复活 与体内游离的有机磷结合与体内游离的有机磷结合 肟基肟基 碘解磷定碘解磷定 作用作用 氯解磷定氯解磷定 （pralidoxime chloridepralidoxime chloride，PAM-ClPAM-Cl） 水溶性好，可水溶性好，可imim 副作用小，临床常用。副作用小，临床常用。 解毒疗效：解毒疗效：N N样症状样症状 中枢症状中枢症状MM样症状样症状 1.1.晕眩晕眩, , 乏力乏力, , 恶心恶心, , 心动过速心动过速 2.2.过量引起有机磷中毒症状加重过量引起有机磷中毒症状加重 特点特点 不良反应不良反应 碘解磷定 （pra

14、lidoxime iodide pralidoxime iodide ，派姆，派姆，PAMPAM） 解毒效果解毒效果 1.1.对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷疗效好对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷疗效好 2.2.对敌百虫，敌敌畏疗稍差。对敌百虫，敌敌畏疗稍差。 3.3.对乐果无效。对乐果无效。 1.1.迅速控制肌颤迅速控制肌颤 2.2.对植物对植物N N，中枢系统症状有一定改善，中枢系统症状有一定改善 3.3.不能对抗大量堆积的不能对抗大量堆积的AchAchMM样作用样作用 静脉滴注过快，可有乏力，静脉滴注过快，可有乏力， 视力视力 模糊，恶心，呕吐，心率快。模糊，恶心，呕吐，心率快。 临床疗效临床疗效

15、不良反应不良反应 常用解毒药常用解毒药 1. 阿托品阿托品 特点：特点： a.阻断阻断MR，对抗，对抗M样症状。样症状。 b.能透过血脑屏障，解除部分中枢症状。能透过血脑屏障，解除部分中枢症状。 c.不能阻断不能阻断NR，对，对N样症状无效样症状无效 d .不能使被抑制的不能使被抑制的ChE恢复活性。恢复活性。 2.胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 氯解磷定（氯解磷定（pralidoxime chloride） 特点：特点： 1. 能使能使AChE复活。复活。 2. 迅速消除迅速消除N样症状，消除肌束颤动。样症状，消除肌束颤动。 3. 不能解除中枢症状。不能解除中枢症状。 4. 对对M样症状疗效差

16、，故应与阿托品合用。样症状疗效差，故应与阿托品合用。 5. 对对“老化酶老化酶”无效。无效。 解毒药物应用原则解毒药物应用原则 联合联合（阿托品（阿托品M样症状，胆碱酯酶样症状，胆碱酯酶 复活药复活药N样症状）样症状） 尽早尽早（尽量在老化前使用）（尽量在老化前使用） 足量足量（阿托品化）（阿托品化） 重复重复（中、重度）（中、重度） 思考题思考题 1. 有机磷酸酯类中毒可出现那些症状？其机理有机磷酸酯类中毒可出现那些症状？其机理 是什麽？是什麽？ 2. 抢救有机磷酸酯类中毒的措施有哪些？主要抢救有机磷酸酯类中毒的措施有哪些？主要 有哪些抢救药？试述其机理。有哪些抢救药？试述其机理。 祝学习进

17、步！祝学习进步！ 胆碱酯酶胆碱酯酶 AchE （2）术后腹气胀、尿潴留）术后腹气胀、尿潴留 （3）阵发性室上性心动过速）阵发性室上性心动过速 （4）对抗非去极化型肌松药）对抗非去极化型肌松药 筒箭毒碱筒箭毒碱 中毒中毒 兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品2- 3mg,合用阿托品合用阿托品0.6-1.2mg,缓慢静注缓慢静注 心率心率 兴奋胃肠道及膀胱平滑肌，兴奋胃肠道及膀胱平滑肌， 促进排气、排尿促进排气、排尿 临床用途临床用途 毒扁豆碱（依色林）毒扁豆碱（依色林） 作用特点：作用特点： 1.1.脂溶性高脂溶性高, ,口服易吸收口服易吸收, ,易透过血脑易透过血脑 屏障及角膜屏障及角膜 2.2.对眼部作用比匹鲁卡品强对眼部作用比匹鲁卡品强 兔双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果