抗菌药物PKPD参数与临床合理用药

1、内容提要内容提要 1 背景资料 2 pK/PD的概念与基本参数 3 药物体内处置过程的复习 4 PK/PD参数与临床疗效的 关系 5 PK/PD对给药方案的意义 与不足 6 总结 1 1、背景资料、背景资料 vWHO资料 中国住院患者抗生素使 用率高达80%，其中广谱 和联合使用者占58%，远 高于30%的国际水平 1 1、背景资料、背景资料 v63届FIP大会 03.8.319.8Pharmacy Information Section 资料 抗生素耐药和院内感染已成重大 隐患 超过10%医院承认发生过院内感 染 一些发达国家中，超过60%院内 感染由抗生素耐药病原体引起 1 1、背景资料、

2、背景资料 多药耐药在不断增加多药耐药在不断增加 志贺菌属：1090%对氨苄耐药 淋球菌：595%对青霉素耐药 肺炎球菌：1270%对青霉素耐药 结核杆菌：240%为MDR 金葡菌：584%对院内感染产生MDR 绿脓：60%对炭青霉烯耐药,庆大, 阿米卡星、环丙耐药达90%以上 1 1、背景资料、背景资料 v导致滥用的因素 医生、患者、食品 全球每年生产的抗菌药 物约1/3未用于人类？ 国内权威人士及问卷调 查显示，滥用抗生素的 主要是医生89% 2 2 药物体内过程的复习药物体内过程的复习 用药剂量用药剂量 体循环中药物浓度体循环中药物浓度 吸收（吸收（KaKa） 作用位点的药物浓度作用位点的

3、药物浓度 药理效应药理效应 临床反应临床反应 性毒性毒疗效疗效 转运常数转运常数 K K12 12 K K21 21 分布于组织分布于组织 中的药物中的药物 消除消除( (Ke)Ke) 代谢代谢 排泄排泄 Cl=Ke/C 药动学药动学 PK 药效学药效学 PD 口服给药的二室模型曲线图 血浓度血浓度 吸收吸收 有效浓度有效浓度 峰浓度（峰浓度（Cmax） Ka 时间（时间（t） 分布组（分布组（） 消除消除 （Ke） AUC T Tmax max effect conc 药物效应与浓度曲线图药物效应与浓度曲线图 Time concentrations Cmax, Tmax, Vd, AUC,

4、T1/2, CL 3 3 PK/PDPK/PD的概念与基本参数的概念与基本参数 （1）概念 PK研究机体对药物的作用ADME PK （ Pharmacokinetics ） PD（Pharmacodynamics）药理 学两个组成部分 PD研究药物对机体的作用，剂量 对药效的影响，药物对临床疾 病的效果 PK/PD 将剂量时间 浓度效应的 关系联系在一起研 究 conc effect effect time time conc Pharmacokinetics DoseConc.vs.time PK/PD DoseEffect.vs.time Pharmacodynamics Conc. Ef

5、fect PK/PDPK/PD的研究示意图的研究示意图 （2 2）基本参数）基本参数 PKPK参数参数 与吸收相关的PK参数 v吸收半衰期（T1/2） v吸收速率常数（Ka） v生物利用度（F） v达峰时间（Tmax） v血药峰浓度（Cmax） 与分布有关的PK常数 表观分布容积（ Vd） 药物脂溶性愈低蛋白结合率愈高易 保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类 ，青霉素类，头孢菌素类,反之，Vd 较大，如喹诺酮类，大环内酯类体内 分布广泛 血浆蛋白结合量（Dp） Dp/PT=D/KD+D 与代谢和排泄有关的PK参数 消除半衰期（t 1/2） 消除速率常数（Ke） 清除率(Cl) 生物利用度的概念生

6、物利用度的概念 被试口服制剂被试口服制剂 AUC（oral） 静注给药静注给药 AUC(in) F F（绝对）绝对）= = = = F F（相对）相对）= = = = 被试口服制剂被试口服制剂 参比口服制剂参比口服制剂 AUC(T) AUC(R) 此处生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表 示速度，更未考虑药效的问题 MIC PDPD参数参数 抗生素药效学指标抗生素药效学指标 体体 外：外： 1. 1.MIC/MBCMIC/MBC 2. 2.杀菌曲线杀菌曲线 3. 3.联合药敏试验联合药敏试验 4. 4.抗生素后效应抗生素后效应 体体 内：内： 1. 1.EDED50 50（ （动物）动物）

7、2. 2.人体有效（率）人体有效（率） 体内外综合：血清杀菌滴度体内外综合：血清杀菌滴度 PK/PD综合参数综合参数 药代动力学与药效学关系图药代动力学与药效学关系图 AUC 024/MIC(AUIC) C max/MIC SBA FBA TMIC PAE 4 4 PK/PDPK/PD参数与临床疗效关系参数与临床疗效关系 q 与时间有关 但t 1/2 or PAE 长 头孢曲松t 1/2 8h，因此 在临床设计给药方案时 是非常重要的依据 药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数 时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素 TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过

8、MIC的时间与给药 间隔时间的比值 TMIC 给药间隔给药间隔 TMIC 给药间隔给药间隔 MIC90 时间时间 浓度浓度 药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数 - -时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素 肺炎链球菌感染动物的模型肺炎链球菌感染动物的模型 青霉素青霉素 头孢菌素头孢菌素 有效的细菌清除：有效的细菌清除： 青霉素：青霉素：TMIC%40%TMIC%40% 头孢菌素：头孢菌素： TMIC%50%TMIC%50% 肺炎链球菌感染动物的模型 青霉素 头孢菌素 有效的细菌清除：有效的细菌清除： 青霉素：青霉素：TMIC%40%TMIC%40% 头孢：头孢： TMIC%50%T

9、MIC%50% 表：Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid对 化脓性链球菌的根除率及治愈率的比较 成 人/ 青 少 年 Cefedin ir 600mg QD Cefedin ir 300mg Bid 化脓性链球 菌消除率 临床治愈率 TMIC 91% 95% 75% 92% 96% 85% conc 0 2 4 6 8 10 12 14 Time MIC 0.016g/ml 浓度依赖性药物,氨基糖苷 类、氟喹诺酮类 主要评价参数：AUC024/MIC (AUIC)、 Cmax/MIC 血浓度血浓度 时间（时间（t） MIC Cmax AUC（effect） AUC024 理

10、论上希望Cmax,AUC024都 大于MIC最好，实际很难做 到，特别是吸收快,t1/2短 的药物，为了维持血药浓 度持续时间，减少给药次 数将其制成缓释片时，Cmax 某些药由普通片制成缓释片后为了使Cmax尽快 达到最大，AUC保持最大，采用疗贯治疗方法 较为理想 血浓血浓 度度 A C D B MIC Cmax Cmax 时间时间(t) 喹诺酮类为典型浓度依赖性 抗菌药，浓度越高 ，病原 菌清除越快，细菌产生耐药 的可能性越小，最好的评估 参数为AUIC与Cmax/MIC，良 好的AUIC和较高的Cmax/MIC 可以预测临床疗效 Forrest研究发现，64例使用 喹诺酮类治疗的肺炎患

11、者中 UC024/MIC125时，疗效和 细菌清除率为42%和26%，当 AUC024/MIC125时，两者分 别为80和82%，因此认为， AUC024/MIC为125时为抗肺炎 链球菌的最低有效值 表表 氟喹诺酮类药物抗肺炎链球菌的氟喹诺酮类药物抗肺炎链球菌的 AUC/MICAUC/MIC及及Cmax/MICCmax/MIC比较表比较表 AUC=药时曲红下面积，Cmax =血浆药物浓度峰值， MIC=最小抑菌浓度 药物 剂量(mg) Cmax(mg/L) AUC(mgh/L) MIC90 AUIC Cmax/MIC90 莫西 400 4.5 48 0.25 192 18 加替 400 3.

12、4 32.4 0.5 64 6.8 左氧 500 5.7 47.5 1.0 47.5 5.7 图图 三种喹诺酮药物三种喹诺酮药物AUICAUIC比较比较 192 64 47.5 200 150 100 50 0 莫西沙星莫西沙星 加替沙星加替沙星 左氧左氧 5. 5. PK/PDPK/PD对给药方对给药方 案的指导意义案的指导意义 (1)(1)氨基糖苷类日剂量单次给药氨基糖苷类日剂量单次给药 提高抗菌活性 氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素其 Cmax/MIC与临床疗效呈正相关 在日剂量不变情况下，单次给药可 获得比多次给药更高的Cmax，使 Cmax/MIC值增大，明显提高抗菌活 性和临床疗效 但

13、注意Cmax不得超过最低毒性剂量 Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98 降低耐药性发生 体外试验可见细菌与氨基糖苷类首次接触 后，在药物消除数小时再接触时出现适应性 耐药效应（adaptive resistsnce）是抗生 素后效应期（PA phase）药物持续作用的 结果 日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度 避免了首剂效应，此时氨基糖苷类杀菌效应 最佳 日剂量单次给药可通过减少细菌与药物接 触时间降低产生钝化酶的可能性 降低肾毒性 肾皮质对氨基糖苷的摄取具 有饱和性,血浓度高与近曲小管 的吸收无线性关系，高血药浓度

14、也只能保持一定坪值因而相同日 剂量单次给药Cmax相对较高，但 肾皮质对药物摄取并无明显增加 一日多次或持续静点时，尽管血 药峰浓度较低，但维持时间长， 因而有较高比例的药物被肾皮质 所摄取，造成蓄积中毒 降低耳毒性降低耳毒性 本类药的耳毒性取决于药物在耳 蜗和淋巴中的蓄积程度,主要由 于血药谷浓度较高而缓慢渗入内 耳淋巴液蓄积所致；其次是接触 时间长 短时较高血药浓度在耳外淋巴不 会产生药物蓄积,因此日剂量单 次给药可减少内耳的药物降低耳 毒性 1 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,200014(2):475 (2)(2)氟喹诺

15、酮类抗菌药氟喹诺酮类抗菌药 诺酮与氨基糖苷类同属浓度 依赖性抗菌药物，且有较长的后 效应,评价疗效的主要参数为 Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧 氟沙星对革兰阴性菌的24小时 AUC/MIC比值应在100以上，对肺 炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应 达2530,Cmax/MIC达8-10较合适. 给药间隔可参考Cmax/ MIC , AUC/MIC T1/2和PAE ，多为每日 1-2次 (2)(2)-内酰胺类内酰胺类 -内酰胺类包括青霉素、头 孢菌素、氨曲南等，为时间 依赖性抗菌药物 TMIC是评定该类药物疗效的 重要参数 要达到最大抗菌作用，应使 TMIC为给药间隔40%

16、50%以上 vT1/2大于2的-内酰胺类12g，TMIC达12 小时如头孢替坦,头孢尼西到24小时如头 孢曲松 vT1/2 为12-内酰胺类氨曲南,头孢唑啉, 头孢他啶,头孢噻肟，每日23次可使大部 分给药间隔时间内药物浓度高于MIC vT1/2为3060min头孢类和青霉素类需每日 多次给药 v碳青霉素烯：亚胺培南,美洛培南对繁殖 期和静止期细菌有强大杀菌活性，又有较 长PAE，因此可适当延长给药间隔时间， 采取每日1-2次方案 0 12 3 456789 头孢西丁头孢西丁 头孢甲肟头孢甲肟 头孢孟多头孢孟多 孢头噻肟孢头噻肟 头孢呋辛头孢呋辛 头孢磺啶头孢磺啶 头孢唑肟头孢唑肟 头孢唑啉头

17、孢唑啉 头孢他啶头孢他啶 头孢派酮头孢派酮 拉他头孢拉他头孢 头孢替坦头孢替坦 头孢曲松头孢曲松 小时 T Knothe et al., 1984 头孢曲松头孢曲松B B头孢噻肟头孢噻肟B B MICMIC90 90 TMIC TMIC90 90(h) (h)MICMIC90 90 TMIC TMIC90 90(h) (h) 致病菌致病菌(mg/L)(mg/L)总总游离游离(mg/L)(mg/L)总总游离游离 大肠杆菌大肠杆菌0.060.0674.474.444.244.20.060.069.29.28.58.5 肺炎克雷白氏菌肺炎克雷白氏菌0.1250.12567.067.036.836.8

18、0.1250.1258.28.27.57.5 奇异变形杆菌奇异变形杆菌0.0160.01687.887.857.557.50.030.0310.210.29.59.5 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌8 8C C25.025.010102 24.24.23.53.5 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌0.10.169.369.339.039.00.10.18.58.57.87.8 肺炎链球菌肺炎链球菌0.10.169.369.339.039.00.40.46.56.55.85.8 0 0公斤成公斤成7 7人注射人注射1g1g药物后，总药物浓度和游离药物浓度超过药物后，总药物浓度和游离药物浓度超过MICMIC90 90的时间 的时间(TMIC(TMIC90 90) )与 与MICMIC90 90A A A: MIC90的资料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的MIC90取自Neu等，19