抗高血压药研究进展

1、抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 一、概述一、概述 二、血管紧张素转换酶抑制剂二、血管紧张素转换酶抑制剂 三、血管紧张素三、血管紧张素II II受体拮抗剂受体拮抗剂 四、钙拮抗剂四、钙拮抗剂 五、五、 受体阻断剂受体阻断剂 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 概述概述 1 1 高血压病的药物治疗原则高血压病的药物治疗原则 初始使用最低剂量初始使用最低剂量 尽量使用长效制剂尽量使用长效制剂 合理选择联合用药合理选择联合用药 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 2 2 影响降压药物的选择的因素影响降压药物的选择的因素 心血管危险因素心血管危险因素 靶器官损害靶器官损害 其他伴随疾病其他伴随

2、疾病 药物的相互作用药物的相互作用 降低心血管危险的证据降低心血管危险的证据 患者的经济承受能力患者的经济承受能力 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 3 3 降压治疗的目标降压治疗的目标 将血压降至理想的水平将血压降至理想的水平 135/ 85 135/ 85 mmHg mmHg 逆转靶器官的损害逆转靶器官的损害 减少心血管事件减少心血管事件 降低病死率降低病死率 提高生活质量提高生活质量 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 4 4 常用的抗高血压药物及分类常用的抗高血压药物及分类 利尿剂利尿剂 - -肾上腺素受体阻断剂肾上腺素受体阻断剂 - -肾上腺素受体阻断剂肾上腺素受体阻断剂 钙拮

3、抗剂钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIACEI） 血管紧张素血管紧张素II II受体拮抗剂（受体拮抗剂（ARATARAT） 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 一、概述一、概述 二、血管紧张素转换酶抑制剂二、血管紧张素转换酶抑制剂 三、血管紧张素三、血管紧张素II II受体拮抗剂受体拮抗剂 四、钙拮抗剂四、钙拮抗剂 五、五、 受体阻断剂受体阻断剂 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 二、血管紧张素转换酶抑制剂二、血管紧张素转换酶抑制剂 1 1 肾素肾素血管紧张素系统血管紧张素系统 （Renin-Angiotensin-System, RASRenin-Ang

4、iotensin-System, RAS） 肾素肾素 ReninRenin 血管紧张素血管紧张素 Angiotensin Ang,Angiotensin Ang, 血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 ( ( Angiotensin-Angiotensin- Converting-Converting- Enzyme , ACEI)Enzyme , ACEI) 血管紧张素受体血管紧张素受体( ( Angiotensin- Receptor, AR)Angiotensin- Receptor, AR) 肾肾 脏脏 肾肾 素素 血管紧张素原血管紧张素原 血管紧张素血管紧张素I I 血管紧张素血管紧张素

5、II II 血管紧张素受体血管紧张素受体ATAT1 1和和ATAT2 2 ARATARAT ACEACE ACEIACEI 激肽原激肽原 缓激肽缓激肽 前列腺素前列腺素 血管扩血管扩 张张 血压下血压下 降降 降解降解 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 肾素肾素 性质：蛋白水解酶性质：蛋白水解酶 前肾素原：前肾素原：406406氨基酸氨基酸 肾素原：肾素原：386386氨基酸氨基酸 肾素：肾素：340340氨基酸氨基酸 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 肾素合成和分泌的调节肾素合成和分泌的调节(1)(1) 1 1 交感神经的张力：张力交感神经的张力：张力 肾素释放肾素释放 2 2 肾内

6、的压力感受器：肾动脉灌注肾内的压力感受器：肾动脉灌注 ，肾内压力肾内压力 感受器兴奋，感受器兴奋，肾素释放肾素释放 3 3 致密斑机制：肾内致密斑机制：肾内NN+ + ，致密斑激活， ，致密斑激活，肾素肾素 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 肾素合成和分泌的调节肾素合成和分泌的调节(2)(2) 4 4 激素因素：激素因素： 肾素分泌肾素分泌 的因素：的因素：血管紧张素血管紧张素II II （AngIIAngII），），抗抗 利尿激素，血管加压素；利尿激素，血管加压素； 肾素分泌肾素分泌 的因素：的因素：ACEIACEI和血管紧张素和血管紧张素II II 受体拮受体拮 抗剂，扩血管作用的前列

7、腺素抗剂，扩血管作用的前列腺素PGEPGE2 2 PGI PGI2 2； ；DA DA， 组织胺及低血钾；组织胺及低血钾； 5 5 细胞内机制：腺苷酸环化酶，磷酸二酯酶抑制细胞内机制：腺苷酸环化酶，磷酸二酯酶抑制 剂剂肾素分泌肾素分泌 ；Ca+Ca+浓度升高，浓度升高， 6 6 细胞外机制：细胞外机制：细胞外高钾细胞外高钾肾素分泌肾素分泌 AngI (1-10) ACE(E.C.3.4.15.1) AngII (1-8) Angiotensinogen (1-14) tissueproteinases(Chymase) Renin Ang(1-9) Ang(1-7) Caboxypeptida

8、seA NEP(E.C.3.4.21.11) PEP(E.C.3.4.21.26) Metalloendopeptidase(E.C.3.4.24.15) carboxypeptidase Post-proline AngIII (2-8) AminopeptidaseA Aminopeptidase AngIV Liver 血管紧张素及血管紧张素活性片段血管紧张素及血管紧张素活性片段 Asp Arg Val TyrIleHisLeuHisPhePro 12345678 910 HLeu Val Tyr Ser 1113 14 R 12 LeuHisPheProHisIleTyrValArgA

9、sp OH+ H Ang II Asp+Arg Val Tyr Ile His Pro Phe Ang III PheProHisIleTyrValArgAsp Inactive fragments Enzymatic reaction pathway for the renin-angiotensin system Ang I Aminopeptidase ACE Aminopeptidase ACE Renin Angiotensinase 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 血管紧张素受体：血管紧张素受体： 亚型：亚型： ATAT1 1： AT AT2 2： AT AT3 3： AT

10、AT4 4： ATAT1 1：血管平滑肌，心肌，肝脏，肺，脑等血管平滑肌，心肌，肝脏，肺，脑等 ATAT2 2： 肾上腺髓质，中枢神经系统肾上腺髓质，中枢神经系统 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 2 2 血管紧张素转换酶抑制剂作用原理血管紧张素转换酶抑制剂作用原理 抑制抑制ACEACE 高度选择性的作用于高度选择性的作用于ACE ACE 抑制抑制ACEACE的作用的作用 血管紧张素血管紧张素II II生成减少生成减少 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 与血管紧张素受体结合减少与血管紧张素受体结合减少 动脉、静脉舒张、外周阻力下降动脉、静脉舒张、外周阻力下降 动脉平均压、舒张压及收缩压

11、降低动脉平均压、舒张压及收缩压降低 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 刺激前列腺素的合成刺激前列腺素的合成 抑制抑制 ACEACE 缓激肽水解减少缓激肽水解减少 血液中的缓激肽浓度增加血液中的缓激肽浓度增加 促进前列腺素的合成促进前列腺素的合成 表现为缓激肽和前列腺素的共同作用表现为缓激肽和前列腺素的共同作用 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 干扰肾素释放的负反馈调节干扰肾素释放的负反馈调节 ACEIACEI 血管紧张素血管紧张素II II合成减少合成减少 肾素水平升高肾素水平升高 血管紧张素血管紧张素I I生成增加生成增加 舒张脑血管、降低肾血管及冠脉的阻力，增加舒张脑血管、降低肾血

12、管及冠脉的阻力，增加 肾血管及冠脉的血流量肾血管及冠脉的血流量 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 3 3 ACEIACEI的应用的应用 各型高血压各型高血压 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 预防心肌缺血预防心肌缺血 逆转左心室肥厚逆转左心室肥厚 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 4 4不良反应不良反应 低血压低血压 咳嗽咳嗽, ,干咳干咳 高血钾高血钾 影响胎儿发育影响胎儿发育 肾功能损害肾功能损害 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 5 5常用的血管紧张素转换酶抑制剂常用的血管紧张素转换酶抑制剂 卡托普利卡托普利 ( (CaptoprilCaptopril，巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸) )

13、：含巯基：含巯基 伊那普利伊那普利 ( (Enalapril)Enalapril)：含二羧基的含二羧基的ACEIACEI前体药，前体药， 在肝内经酯酶水解为伊那普利拉在肝内经酯酶水解为伊那普利拉 贝那普利贝那普利 ( (Benazepril)Benazepril)：含二羧基的含二羧基的ACEIACEI前体药，前体药， 在肝内经酯酶水解为贝那普利拉在肝内经酯酶水解为贝那普利拉 赖诺普利赖诺普利 ( (Lisinopril)Lisinopril) 雷米普利雷米普利 ( (Ramipril)Ramipril) 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 赖诺普利赖诺普利 LisinoprilLisinop

14、ril 药理作用药理作用 抑制抑制ACEACE 改善高血压患者动脉的顺应性改善高血压患者动脉的顺应性 对心输出量及肾小球滤过率无影响对心输出量及肾小球滤过率无影响 减轻心肌损伤后的坏死减轻心肌损伤后的坏死 对血糖的影响对血糖的影响 适应症：高血压，充血性心竭，急性心肌梗死适应症：高血压，充血性心竭，急性心肌梗死 耐受性：耐受性： 干咳干咳 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 一、概述一、概述 二、血管紧张素转换酶抑制剂二、血管紧张素转换酶抑制剂 三、血管紧张素三、血管紧张素II II受体拮抗剂受体拮抗剂 四、钙拮抗剂四、钙拮抗剂 五、五、 受体阻断剂受体阻断剂 抗高血压药研究进展抗高血压药研

15、究进展 三、血管紧张素三、血管紧张素II II受体拮抗剂受体拮抗剂 （Angiotensin II Receptor Antagonist, ARATAngiotensin II Receptor Antagonist, ARAT） 1 1血管紧张素受体：血管紧张素受体： ATAT1 1：主要分布在血管、心脏、肾脏、脑、肺主要分布在血管、心脏、肾脏、脑、肺 和肾上腺和肾上腺 ATAT2 2：人体的胚胎组织，成年人的脑、肾上腺人体的胚胎组织，成年人的脑、肾上腺 髓质、子宫卵巢髓质、子宫卵巢 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 血管紧张素血管紧张素II II的作用：的作用： 缩血管作用缩血管作用

16、 促进醛固酮的分泌促进醛固酮的分泌 抑制肾素的释放抑制肾素的释放 促进精氨酸加压素和促进精氨酸加压素和ACTHACTH的释放的释放 加强心肌收缩力加强心肌收缩力 促进缓激肽的分解促进缓激肽的分解 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 2 2作用原理作用原理 阻断血管紧张素阻断血管紧张素II II受体受体 松弛血管平滑肌松弛血管平滑肌 舒张血管，使肾脏的水盐排泄增加舒张血管，使肾脏的水盐排泄增加 血浆容量减少，血压降低血浆容量减少，血压降低 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 3 3常用药物：常用药物： 二苯四咪唑类：氯沙坦二苯四咪唑类：氯沙坦( (洛沙坦洛沙坦 Losartan ): ATL

17、osartan ): AT1 1 拮抗拮抗 非二苯四咪唑类：替米沙坦非二苯四咪唑类：替米沙坦 非杂环类：非杂环类： 颉沙坦颉沙坦 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 ARATARAT的临床应用：的临床应用： 治疗高血压治疗高血压 治疗心力衰竭治疗心力衰竭 逆转左心室肥厚逆转左心室肥厚 对肾脏的保护作用对肾脏的保护作用 对脑的保护作用对脑的保护作用 对血管的保护作用对血管的保护作用 对心肌梗死的作用对心肌梗死的作用 对肿瘤的预防作用对肿瘤的预防作用 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 氯氯沙坦：沙坦： 特点：特点： 选择性选择性AT1受体阻断受体阻断 原型药及代谢产物均有活性，降低外周阻力原

18、型药及代谢产物均有活性，降低外周阻力 阻断阻断AngII介导的肾小管对钠和水的再吸收及醛固介导的肾小管对钠和水的再吸收及醛固 酮的释放酮的释放 拮抗拮抗AngII的促进细胞生长的作用的促进细胞生长的作用 降低中枢和外周交感神经系统的活性降低中枢和外周交感神经系统的活性 大剂量时可以促进尿酸排泄大剂量时可以促进尿酸排泄 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 颉颉沙坦：沙坦： 非肽类血管紧张素受体拮抗剂非肽类血管紧张素受体拮抗剂 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 一、概述一、概述 二、血管紧张素转换酶抑制剂二、血管紧张素转换酶抑制剂 三、血管紧张素三、血管紧张素II II受体拮抗剂受体拮抗剂

19、四、钙拮抗剂四、钙拮抗剂 五、五、 受体阻断剂受体阻断剂 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 四、钙拮抗剂四、钙拮抗剂 按按IUPHARIUPHAR的分类的分类 I a : I a : 二氢吡啶类，二氢吡啶类，硝苯地平、尼群地平、尼卡地平硝苯地平、尼群地平、尼卡地平 I b I b：地尔硫卓类，地尔硫卓类，地尔硫卓、克伦的平、二氯呋利地尔硫卓、克伦的平、二氯呋利 I c I c ：维拉帕米类，维拉帕米类，维拉帕米，加洛帕米，塞帕米维拉帕米，加洛帕米，塞帕米 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 一、概述一、概述 二、血管紧张素转换酶抑制剂二、血管紧张素转换酶抑制剂 三、血管紧张素三、血管紧张

20、素II II受体拮抗剂受体拮抗剂 四、钙拮抗剂四、钙拮抗剂 五、五、 受体阻断剂受体阻断剂 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 五、五、 受体阻断剂受体阻断剂 卡维地洛卡维地洛 CarvedilolCarvedilol 药理学特性：药理学特性： 第三代第三代 受体阻断剂，有受体阻断剂，有 受体阻断作用受体阻断作用 对受体的作用强度对受体的作用强度 1 1 1 1 2 2 代谢产物有抗氧化作用代谢产物有抗氧化作用 Vit E 100 Vit E 100 倍倍 高浓度时有周围血管扩张作用高浓度时有周围血管扩张作用 1 1 M M L L-1 -1 可用于糖尿病患者可用于糖尿病患者 抗高血压药研究

21、进展抗高血压药研究进展 2 2 影响降压药物的选择的因素影响降压药物的选择的因素 心血管危险因素心血管危险因素 靶器官损害靶器官损害 其他伴随疾病其他伴随疾病 药物的相互作用药物的相互作用 降低心血管危险的证据降低心血管危险的证据 患者的经济承受能力患者的经济承受能力 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 2 2 血管紧张素转换酶抑制剂作用原理血管紧张素转换酶抑制剂作用原理 抑制抑制ACEACE 高度选择性的作用于高度选择性的作用于ACE ACE 抑制抑制ACEACE的作用的作用 血管紧张素血管紧张素II II生成减少生成减少 抗高血压药研究进展抗高血压药研究进展 与血管紧张素受体结合减少与血管紧张素受体结合减少 动脉、静脉舒张、外周阻力下降动脉、静脉