甲磺酸达比加群酯说明书译文讲解

1、处方信息摘要 本摘要不包括所有使用所需的全部信息PRADAXA 的安全性和有效性请参阅完整处方信息PRADAXA? (甲磺酸达比加群酯)胶囊为口服使用，美国首次批准日期： 2010 警告：停止 PRADAXA 的患者无充足连续抗凝增加中风的危险 见完整的黑框警告的完整处方信息。停止 PRADAXA 使患者的血栓事件风险增加，如果因非病理性出血原因必须停止 PRADAXA 抗凝，考虑用另一抗凝剂替代。 (2.6, 5.1)最近的重大变化黑框警告 4/2013剂量和用法 (2.3) 12/2013禁忌症 (4) 12/2012警告和注意事项 (5.1) 4/2013警告和注意事项 (5.2) 11

2、/2012警告和注意事项 (5.3) 12/2012适应症和用途PRADAXA 是一种直接凝血酶抑制剂适用于在有非瓣膜性房颤患者中减低卒中 和全身性栓塞风险 (1)用法与用量? CrCl 30 mL/min 的患者： 150 mg 口服，每天 2 次 (2.1) ? CrCl 15-30 mL/min 的患者： 75 mg 口服，每天 2 次 (2.1) ?治疗期间按临床指征评估肾功能并相应调整治疗 (2.2) ?指导患者不要咀嚼、弄破、或打开胶囊 (2.3) ?查阅有关转换至其他口服或非口服抗凝药或从其他口服或非口服抗凝药转换过 来的推荐 (2.4 ，2.5)?根据需要在侵入性或外科手术前可

3、暂时停止 PRADAX，A然后再及时开始 (2.6)剂型和规格胶囊：75 mg 和150 mg (3)禁忌症?活动性病理性出血 (4)?对 PRADAXA 严重超敏性反应史 (4)?机械性人工心脏瓣膜 (4)警告和注意事项?出血风险： PRADAXA 可能引起严重的、有时是致命性出血。及时评价失血的 体征和症状。 (5.2)?生物人工心脏瓣膜：建议不要用 PRADAXA(5.3)?P-gp 诱导剂和抑制剂：影响达比加群暴露 (5.4)不良反应大多数普通的不良反应 (15%)是胃炎样症状和出现 (6.1)报告可疑不良反应，联系 Boehringer Ingelheim Pharmaceutica

4、ls, Inc. at (800) 542- 6257 or (800) 459-9906 TTY or FDA at 1-800-FDA-1088 or / medwatch.药物相互作用?P-gp 诱导剂利福平：避免与 PRADAXA 共同给药 (5.4)?P-gp 抑制剂决奈达隆和全身性酮康唑在中度肾功能不全 (CrCl 30-50 mL/min) 患 者中：考虑减低 PRADAXA 剂量至 75 mg每天 2 次 (7)?P-gp 抑制剂在严重肾功能不全(CrCl 30 mL/min 的患者， PRADAXA 的推荐剂量是口服 150 mg， 每天 2 次，严重肾

5、功能不全患者 (CrCl 15-30 mL/min) PRADAXA 的推荐剂量为 75 mg每天 2次 见特殊人群使用 (8.6)和临床药理学 (12.3)。对 CrCl 15 mL/min 或透析患者不提供给药建议。2.2 给药调整开始用 PRADAX治A 疗前评估肾功能 , 按临床指征定期评估肾功能 (即往往在与肾 功能下降有关的临床情况下 )并相应调整治疗，用 PRADAX的A 患者发生急性肾衰 中止 PRADAX并A 考虑另外抗凝治疗。中度肾功能不全 (CrCl 30-50 mL/min)患者同时使用 P-gp 抑制剂决奈达隆或全身 性酮康唑可预计产生类似于在严重肾功能不全中所见的达

6、比加群暴露， 考虑减低 PRADAX剂A量至 75 mg每天 2次 见药物相互作用 (7) 和临床药理学 12.3) 。 一般说来，不需要评估抗凝作用程度。 当需要时， 使用一种活化部分凝血活酶时 间 (aPTT) 或蝰蛇毒凝血时间 (ECT)，而不是国际标准化比率 (international normalized ratio, INR)，评估 PRADAX在A 患者中的抗凝活性 见警告和注意事项 (5.1) 和临床药理学 (12.2) 。2.3 对患者指导 指导患者用一杯水整吞胶囊。 胶囊的破裂， 咀嚼， 或内容物倒空可能导致增加暴 露 见临床药理学 (12.3)。如在计划时间漏服 1 剂

7、 PRADAXA ，应尽快在当天服用； 如果在下一个预定剂量 前至少 6 小时不能补服，应跳过漏服的剂量， 不能为了补偿漏服剂量而加倍服用 PRADAXA 剂量。2.4 从华法林转换或转换至华法林 当患者从华法林治疗转换至 PRADAXA ，当 INR 低于 2.0 时中止华法林并开始 PRADAXA 。当从 PRADAXA 治疗转换至华法林， 根据如下肌酐清除率调整华法林开始时间： CrCl 50 mL/m，i中n 止 PRADAXA 前 3 天开始华法林。 CrCl 30-50 mL/min ，中止 PRADAXA 前 2 天开始华法林。 CrCl 15-30 mL/min，中止 PRAD

8、AXA 前 1 天开始华法林。 CrCl 15 mL/min，无推荐。因为 PRADAXA 可以升高 INR ，因此只有 PRADAXA 停药至少 2天后 INR 才能 更好地反映华法林的作用 见临床药理学 (12.2) 。2.5 从非口服抗凝药转换或转换至非口服抗凝药 当前接受非口服抗凝药的患者， 在下一次非口服药物已给药的时间前 0 至 2 小时 开始 PRADAXA 或在连续给药的非口服药物中止时开始 PRADAXA ( 如，静脉注 射普通肝素 )。当前服用 PRADAXA 患者，在 PRADAXA 最后一次给药后等待 12 小时(CrCl 30 mL/min)或24小时(CrCl 30

9、 mL/min) 再开始用非口服抗凝药治疗 见临床药理学 (12.3)。2.6 手术和干预 因出血的风险增加，如果可能，侵入性操作或手术前中止 PRADAXA 1 至 2 天 (CrCl 50 mL/mi或n) 3至 5天(CrCl 12个月49364939519324个月238724052470平均暴露（个月）20.520.321.3总患者 -几年10,24210,26110,659在 RE-LY 研究中的药物终止导致治疗终止的不良反应率 PRADAXA 150 mg为 21%，华法林为 16%，导致终止 PRADAX的A 频率最高的不良反应是出血和胃肠道事件 （ 即，消化不良，恶心，上 腹

10、痛，胃肠道出血，和腹泻 ） 。出血 见警告和注意事项 （5.2）表 2显示在 RE-LY研究中治疗阶段经历严重出血的患者数， 每100例患者-年出 血率（）。重大出血满足以下一个或多个标准： 出血伴血红蛋白至少减低 2 g/dL 或导致输血至少 2 单位，在关键性区域或器官症状性出血 （眼内，颅内，脊髓内 或肌肉内隔室综合征，腹后壁出血，关节腔内出血，或心包出血 ） 。危及生命的 出血符合以下一个或过关标准：致命的症状性颅内出血，血红蛋白减低至少 5 g/dL ，输血至少 4 个单位，伴有低血压需要使用静脉正性肌力药 inotropic agents ，或需要外科手术干预。颅内出血包括大脑内

11、（ 出血性卒中 ） ，蛛网膜下 腔和硬膜下出血。表 2.出现事件 *（每 100 例患者 - 年）PRADAXA150 mg华法林 N（%）危害比（ 95% CI*）每天 2 次 N（%）随机化患者60766022患者-年1203311794颅内出血38（ 0.3 ）90（0.8 ）0.41 （0.28,0.60 ）危及生命出血179（1.5 ）218（1.9 ）0.80 （0.66,0.98 ）重大出血399（3.3 ）421（3.6 ）0.93 （0.81,1.07 ）任何出血1993（16.6 ）2166（18.4 ）0.91 （0.85,0.96 ）多个事件的病人和事件被计入多个的类别

12、 * 可信区间通过基线特征定义， PRADAXA 150mg和华法林各主要亚群重大出血的风险相 似，除了年龄，年龄 75岁的患者中 PRADAXA 有重大出血较高发生率的趋势 （危 害比 1.2，95% CI： 1.0至 1.4）接受 PRADAXA 150 mg 患者的主要胃肠道出血率高于接受华法林的患者 （分别1.6% 比 1.1%，对华法林的危害比 1.5，95% CI，1.2 至 1.9），较高的任何胃肠道 出血率 （分别 6.1% 比 4.0%）。胃肠道不良反应用 PRADAXA 150 mg 患者胃肠道不良反应发生率增加 （35% 比 24% 用华法林 ） 。 通常为消化不良 （包

13、括上腹痛，腹痛，腹部不适，和胃脘不适）和胃炎样症状 （包括 胃食管反流病 GERD，食道炎，腐蚀性胃炎，胃出血，出血性胃炎，出血性腐蚀 性胃炎，和胃肠道溃疡 ）。超敏性反应在 RE-LY 研究中，在 0.1%接受 PRADAXA 患者报道药物超敏性 （ 包括荨麻疹， 皮疹和瘙痒 ），过敏性水肿，过敏反应，和过敏性休克。6.2 上市后经验10 批准后使用 PRADAXA 期间曾鉴定以下不良反应，因为这些反应是自愿报告于 不确定大小的人群， 不一定能确切评估其频次或建立对药物暴露的因果关系。 获 得批准后使用 PRADAXA 曾鉴定以下不良反应：血管水肿，血小板减少，食道 溃疡。7. 药物相互作用

14、PRADAXA 与 P-gp诱导剂 (如利福平 ) 同时使用降低达比加群暴露，一般应避 免 见临床药理学 (12.3)。P-gp 抑制作用和肾功能不全是导致达比加群暴露增加的主要独立因素见临床药理学(12.3)。肾功能不全患者同时使用 P-gp 抑制剂与单独因素所见的情况比较， 预计使达比加群暴露增加。中度肾功能不全 (CrCl 30-50 mL/min) 患者，当同时与 P-gp 抑制剂决奈达隆或全 身性酮康唑给药时，考虑减低 PRADAXA 剂量至 75 mg每天 2 次。使用 P-gp抑 制剂 (维拉帕米 verapamil ，胺碘酮 amiodarone，奎尼丁 quinidine ，

15、克拉霉素 clarithromycin) 不需要调整 PRADAXA 剂量。这些结果不应外推至其他 P-gp 抑 制剂 见警告和注意事项 (5.4)，特殊人群中使用 (8.6) 和临床药理学 (12.3)。 应避免严重肾功能不全患者 (CrCl 15-30 mL/min) 同时使用 PRADAXA 和 P-gp 抑 制剂 见警告和注意事项 (5.4)，特殊人群中使用 (8.6) 和临床药理学 (12.3)。8. 特殊人群使用8.1 妊娠 妊娠类别 C 在妊娠妇女中没有适当的和对照良好的研究。 当雄性和雌性大鼠在交配前和至植入时 (怀孕第 6 天)，用剂量 70 mg/kg 处理(根 据曲线下面

16、积 AUC 比较，最大推荐人剂量 MRHD300 mg/day人暴露的 2.6 至 3.0 倍)，显示达比加群减低植入数。 妊娠大鼠植入后用达比加群在相同剂量治疗， 增加死亡子代数和接近分娩时致过量阴道 /子宫出血。尽管在大鼠中达比加群使 胎畜颅骨和脊椎延迟或不规则骨化的发生率增加，在大鼠和兔中不引起重大畸 形。8.2 生产和分娩11 在临床试验中未曾研究生产和分娩期间 PRADAXA 的安全性和有效性，考虑在 这种情况下用 PRADAXA 出血和卒中的风险 见警告和注意事项 (5.2)。 妊娠大鼠从植入 (怀孕第 7天)至断奶(哺乳第 21天)用达比加群 70 mg/kg (根 据 AUC

17、比较， MRHD 300 mg/day 人暴露的 2.6 倍) 治疗期间，在生产时发生与 子宫出血有关的母鼠和子代死亡。8.3 哺乳母亲 目前不知达比加群是否分泌至人乳汁中，因为许多药物分泌至人乳汁，当 PRADAXA 给予哺乳妇女时应谨慎行使。8.4 儿童使用尚未确定 PRADAXA 在儿童患者的安全性和有效性。8.5 老年人使用在 RE-LY 研究中患者总数的 82%为 65 岁以上， 40%为 75 岁以上，卒中和出血 风险随年龄增加，但风险 -效益分析有利于所有年龄组 见警告和注意事项 (5)，不 良反应 (6.1),和临床研究 (14)。8.6 肾功能不全轻度或中度肾功能不全患者不建

18、议调整 PRADAXA 的剂量 见临床药理学 (12.3)。严重肾功能不全患者减低 PRADAXA 剂量(CrCl 15-30 mL/min) 见用法 和用量 (2.1，2.2)和临床药理学 (12.3)。对 CrCl 15 mL/min 的患者或透析患者 未提供给药建议。肾功能不全的同时接受 P-gp 抑制剂的患者适当调整剂量 见警告和注意事项 (5.4)，药物相互作用 (7),和临床药理学 (12.3)。10. 药物过量意外的药物过量可能导致出血性并发症， 对达比加群无逆转剂。 在出血性并发症 事件中，开始适当临床支持，终止用 PRADAXA 治疗，探究出血源。达比加群 主要通过肾脏消除，

19、血浆蛋白结合率低， 约 35%，血液透析能去除达比加群， 但 支持数据有限。 利用高流量透析器，血液流动速率 200 mL/min ，透析液流速 700 mL/min ，经历 4 小时从血浆可清除总达比加群的约 49%。在相同透析液流速， 利用透析器血液流动速率 300 mL/min 可清除约 57%，在较高血流速率未见明显12 的清除率提高。 停止血液透析， 可见约 7至 15的再分配效应， 预计透析对达 比加群血浆浓度的影响以患者的特定性而变化。测量活化部分凝血活酶时间 (aPTT)或蝰蛇毒凝血时间 (ECT) 可能有助于指导治疗 见警告和注意事项 (5.2)和 临床药理学 (12.2)。

20、11. 一般描述 直接凝血酶抑制剂甲磺酸达比加群酯的化学名为 -丙氨酸， N - 2 - 4 - (己基氧)羰基 氨基 亚氨甲基 苯基 氨基甲基 -1 - 甲基-1 H - 苯并 咪唑 -5 -基 羰基-N-2- 吡啶基，乙酯，甲磺酸盐，分子式 C34H41N7O5?CH4O3S，分 子量723.86( 甲磺酸盐) ，627.75( 游离碱)。结构式：甲磺酸达比加群酯为黄 -白至黄色粉末，纯水中饱和溶液溶解度为 1.8 mg/mL ， 易溶于甲醇，微溶于乙醇，略溶于异丙醇。 .口服给药的 150 mg胶囊含 172.95 mg甲磺酸达比加群酯，相当于 150 mg达比加 群酯，及以下无活性成分

21、：阿拉伯树胶，二甲基硅油，羟丙甲纤维素，羟基丙基 纤维素，滑石和酒石酸。胶囊壳由角叉菜胶， FD&C蓝 No. 2 (仅150 mg)，FD&C 黄 No. 6 ，羟丙甲纤维素，氯化钾，二氧化钛和黑色可食用油墨组成。 75 mg 胶 囊含 86.48 mg甲磺酸达比加群酯， 相当于 75 mg达比加群酯， 其他方面与 150 mg 胶囊相似。12. 临床药理学12.1 作用机制13达比加群及其酰基葡萄糖醛酸苷是竞争性的直接凝血酶抑制剂，由于凝血酶(丝氨酸蛋白酶 ) 在凝血级联反应时使纤维蛋白原转化为纤维蛋白， 其抑制作用防止 血栓发展，游离的和凝块 -结合的凝血酶及凝血酶诱发的血小板聚集都由该

22、活性 部分抑制。12.2 药效学 推荐治疗剂量的达比加群酯延长凝血指标如活化部分凝血活酶时间 (aPTT)，蝰蛇 毒凝血时间 (ECT) 和凝血酶时间 (TT)。对于暴露于达比加群 INR 相对不敏感， 不能以对华法林监测所用相同方法解释。aPTT 测试提供近似的 PRADAXA 抗凝效应。图 1 显示给药方案批准后在不同程 度肾受损患者中对 aPTT 影响的平均时间过程，曲线表示无置信区间均数水平； 测定活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 时应预期变化。当不能提供任何特殊临床情 况下所需的有关 aPTT 值恢复水平的建议，可用该曲线判断达到特定恢复水平的 时间，甚至是不能精确知道末次 PRA

23、DAXA 剂量时的时间 。图 1. 不同程度肾受损患者 PRADAXA 给药方案批准后达比加群对 aPTT 影响的 平均时间过程 * 根据肾功能不全受试者研究中的 PK 数据和得自 RE-LY 研究中 PK/aPTT 关系 模拟；在 RE-LY 中，使用德国 Roche Diagnostics GmbH 的 PTT 试剂，测定 aPTT 延长是集中在枸橼酸盐血浆中用。在建立的各种评估 aPTT 方法之间可能存在定 量差别。14 通过蝰蛇毒凝血时间也可评估抗凝活性程度 (ECT) 。该检验比活化部分凝血活酶 时间(activated partial thromboplastin time, aP

24、TT)更特异性测定达比加群的效应。 在RE-LY试验中，接受 150 mg剂量的患者低谷 ECT中位(第10至第 90百分位) 为 63(44 至 103)秒。心脏电生理学 用达比加群酯剂量达 600 mg 未观察到 QTc 间期延长。12.3 药代动力学 甲磺酸达比加群酯以达比加群酯被吸收， 然后这个酯被水解， 形成活性部分达比 加群，达比加群被代谢为四个不同的酰基葡萄糖醛酸， 葡萄糖醛酸和达比加群两 者都有相似药理学活性。 这里描述的药代动力学是指达比加群及其葡萄糖醛酸的 总和，达比加群在健康受试者和患者中显示剂量成比例的药代动力学， 剂量范围 从 10 至 400 mg。吸收 口服达比加

25、群酯后达比加群的绝对生物利用度为约 3至 7%。达比加群酯是流出 转运蛋白 P-gp 的底物。健康志愿者口服给予达比加群酯后，空腹状态的Cmax出现在给药后 1 小时， PRADAXA 与高脂肪餐共同给药延迟达 Cmax 时间约 2 小 时，但对达比加群的生物利用度无影响； PRADAXA 可有或无食物给予。 用无胶囊壳药丸与完整胶囊配方比较时达比加群酯的口服生物利用度增加75%，因此给药前 PRADAXA 胶囊不应被破坏，咀嚼，或打开。分布 达比加群的人血浆蛋白结合率约 35%，以总放射性测量，红细胞与血浆达比加群 的分配小于 0.3 ，达比加群的分布容积是 50 至 70 L ，单剂给予

26、10 至 400 mg 后 达比加群药代动力学剂量成比例，给予每天 2 次，达比加群的积蓄因子约为 2。 消除 达比加群主要经尿消除，静脉给药后达比加群的肾清除率是总清除率的80%，放射标记达比加群口服给药后， 尿中回收 7%放射性和粪中 86%。在健康受试者中达 比加群的半衰期是 12 至 17 小时。代谢 口服给药后达比加群酯被转换为达比加群， 达比加群酯被酯酶催化水解裂解为主15 要活性成分达比加群是主要代谢反应。达比加群不是 CYP450 酶系的底物、抑制 剂或诱导剂。 达比加群被结合形成药理学上活性的乙酰葡萄糖醛酸结合物， 存在 四个位置同分异构体， 1-O，2-O，3-O和 4-O

27、-乙 酰葡萄糖醛酸结合物，每个占 血浆总达比加群小于 10%。肾功能不全 一项开放，平行组单中心研究在健康受试者和有轻度至中度肾受损患者接受单剂 量 PRADAXA 150 mg 比较达比加群的药代动力学。达比加群暴露随肾功能损伤 严重程度增加 (表 3)。在 RE-LY 试验观察到相似结果。Table 3.肾功能不全对达比加群药动学的影响肾功能CrCl (mL/min)AUC 增加Cmax 增加t1/2 (h)正常 801113轻度50-801.5 1.115中度30-503.21.718严重15-306.32.127+ 在 RE-LY 试验中未研究严重肾功能不全患者 严重肾功能不全受试者的

28、给药建议是根据药代动力学模型分析 见用法与用量 (2.1)和特殊人群中使用 (8.6) 。肝功能不全中度肝功能不全患者 (Child-Pugh B) PRADAXA 给药显示受试者间大的差异性， 但没有暴露或药效学一致变化的证据。药物相互作用 其他药物对达比加群的影响P-gp 诱导剂利福平：利福平 600 mg每天1次共7天接着单剂达比加群， AUC 和Cmax分别 降低 66%和 67%，停止利福平治疗后第 7 天，达比加群暴露接近正常 见警告和 注意事项 (5.4)和药物相互作用 (7) 。P-gp 抑制剂16在用 P-gp 抑制剂酮康唑，胺碘酮，维拉帕米和奎尼丁的研究中，达比加群的达 峰

29、时间、末端半衰期和平均驻留时间未受影响。下面描述观察到的Cmax和 AUC变化。决奈达隆 ：达比加群酯和决奈达隆同时给药 （给每天 1 次或 2 次）与单独达比加群 给药比较，增加达比加群暴露 70至 140%，当达比加群酯给药后 2小时给予决奈 达隆时，与单独达比加群比较暴露增加仅高 30至 60%。酮康唑：全身性酮康唑单剂量给药 400 mg后增加达比加群 AUC 和 Cmax值分别 138%和 135%，每天多次给予 400 mg后分别增加 153%和 149%。维拉帕米 ： 当达比加群酯与口服维拉帕米共同给药时， 达比加群的 Cmax和 AUC 增加，增加的程度依赖于维拉帕米的配方和给

30、药时间。 如果达比加群服药时维拉 帕米存在于肠道， 将会增加达比加群的暴露， 当达比加群给药前 1 小时给予单剂 速释维拉帕米时观察到达比加群暴露增加最大 （AUC 增加 2.4 倍）。如果在达比加 群给药后 2 小时给 予维拉帕米， AUC 的增加可忽略不计。 RE-LY 群体药代动力 学研究中，接受维拉帕米患者中未见达比加群谷水平重要变化。胺碘酮： 当达比加群酯与单次 600 mg 口服剂量胺碘酮共同给药，达比加群的 AUC 和 Cmax分别增加 58%和 50%。存在胺碘酮时达比加群的肾清除率增加 65%， 减缓增加的暴露， 由于胺碘酮的长半衰期， 在终止给药后， 肾清除率的增加可能 持

31、续。在 RE-LY 的群体药代动力学研究中，接受胺碘酮患者中未见达比加群谷 水平重要变化。奎尼丁：每 2小时给予奎尼丁 200 mg剂量达总量 1000 mg。连续 3天给予达比 加群酯，第 3 天最末一次给药预先有或无奎尼丁给药。 伴随奎尼丁给药使达比加 群的 AUC 和 Cmax分别增加 53%和 56%。克拉霉素 ：克拉霉素的共同给药对达比加群暴露没有影响。其他药物氯吡格雷 Clopidogrel： 当达比加群酯与氯吡格雷负荷剂量 300 mg或 600 mg 同时给药时，达比加群的 AUC 和Cmax分别增加约 30%和 40%。同时给予达比加 群酯和氯吡格雷与氯吡格雷单药治疗比较未导

32、致毛细血管出血时间进一步延 长，当联合治疗与各自的单药治疗比较，对达比加群的效应的凝固测量（活化部17 分凝血活酶时间 (aPTT)，蝰蛇毒凝血时间 (ECT)和凝血酶时间 (TT) 保持未变 化，血小板凝聚 (IPA)的抑制作用，氯吡格雷效应的测量，保持不变。 依诺肝素 Enoxaparin：皮下给予依诺肝素 40 mg 共 3 天，末次给药在单剂给予 PRADAXA 前 24 小时给予，对达比加群暴露或凝固测量活化部分凝血活酶时间 (aPTT)，蝰蛇毒凝血时间 (ECT)，或凝血酶时间 (TT) 没有影响。 双氯芬酸 Diclofenac，雷尼替丁 Ranitidine和地高辛 Digox

33、in：这些药物没有 改变达比加群暴露。在 RE-LY 试验中，也收集达比加群血浆样品，同时使用质子泵抑制剂， H2 拮抗 剂和地高辛，达比加群的谷浓度没有明显变化。 .达比加群对其他药物的影响临床研究探索 CYP3A4，CYP2C9，P-gp 和其他通路，达比加群没有有意义地改 变胺碘酮，阿托伐他汀 atorvastatin，克拉霉素，双氯芬酸，氯吡格雷，地高辛， 泮托拉唑 pantoprazole或雷尼替丁 ranitidine 的药代动力学13. 非临床毒理学13.1 致癌性，致突变性和生育损害小鼠和大鼠经口灌服达比加群给药达 2 年，为非致癌剂，小鼠和大鼠试验的最高 剂量 (200 mg

34、/kg/day) 约分别是根据曲线下面积 AUC 比较的最大推荐人剂量 MRHD300 mg/day 人暴露的 3.6和 6 倍。在体外试验中， 包括细菌回复突变试验， 小鼠淋巴瘤试验和人淋巴细胞染色体畸 变试验和体内大鼠微核试验，达比加群不是致突变剂。在大鼠生育能力研究中的经口灌服剂量 15，70和 200 mg/kg，雄性于交配前， 交 配直至计划终止期间治疗 29 天，雌性交配前治疗 15 天至怀孕第 6 天。200 mg/kg 剂量或根据 AUC 比较的分别为最大推荐人剂量 MRHD300 mg/day 人暴露的 9 至 12 倍剂量未观察到对雄性和雌性生育能力的不良效应。 然而，接受

35、 70 mg/kg， 或根据 AUC 比较的分别为最大推荐人剂量 MRHD300 mg/day人暴露的 3 倍剂 量雌性的植入数减低。14. 临床研究18PRADAXA 疗效的临床证据来自 RE-LY（长期抗凝治疗的随机化评价 ），一项多中 心，多国，随机化平行组试验，在非瓣膜、持久性、阵发性或永久性房颤患者中 和有一项或多项下列其他风险因子的病人中比较两个盲态 PRADAXA 剂量 （110 mg 每天 2次和 150 mg 每天 2 次）与开放式华法林 （给药至目标 INR 2 至 3）： 既往卒中，短暂性脑缺血发作 （TIA） ，或全身性栓塞 左室射血分量 40% 症状性心衰， 纽约心脏

36、协会分级 2 年龄75岁 年龄65岁和以下一种疾病状态：糖尿病，冠状动脉疾病 （CAD） ，或高血压。 本研究的主要目的是确定 PRADAXA 在降低复合终点的发生，卒中 （缺血性和出 血性）和全身性栓塞是否不劣于华法林，研究设计确保 PRADAXA 的作用保持在 先前随机化，安慰剂 -对照的华法林对房颤作用试验的效应 50以上。也分析统 计优越性。总数 18,113患者被随机化，随访中位数 2 年，患者的均数年龄为 71.5岁，均数 CHADS2 计分为 2.1，患者人群为 64%男性， 70%高加索人， 16% 亚裔和 1%黑 人。 20%患者有卒中或短暂性脑缺血发作 （TIA）史，50%

37、未用过维生素 K 拮抗剂 （VKA） ，定义为 VKA 总的使用暴露少于 2个月，人群的 32%从来未暴露于 VKA 。 本试验中患者同时患的疾病包括高血压 79%，糖尿病 23%和冠心病 CAD 28%。 基线时有 40%患者在用阿司匹林 aspirin, ASA ，6%在用氯吡格雷。随机化至华 法林的患者，在治疗范围内的时间均数百分比 （INR 2 至3）为64%。 相对于华法林和 PRADAXA 110 mg 每天 2 次，PRADAXA 150 mg 每天 2 次显著 降低卒中和全身性栓塞主要复合终点 （见表4和图 2）。表 4. RE-LY 研究中卒中或全身性栓塞的首次发生19PRA

38、DAXA 150 mgPRADAXA 110华法林每天 2 次mg 每天 2 次随机化患者数607660156022有事件患者数（ %）134 (2.2%)183 (3%)202 (3.4%)危害比 vs(95% CI)0.65 (0.52, 0.81)0.90 (0.74, 1.10)优越性 p 值0.00010.3危害比 vs. PRADAXA110 mg (95% CI)0.72 (0.58, 0.90)优越性 p 值0.004图 2 ：首次卒中或全身性栓塞的时间估计值 Kaplan-Meier 曲线表 5 显示包括中风亚型的复合终点构成的贡献。治疗效应主要是降低卒中，20PRADAXA

39、 150 mg 每天 2 次降低缺血性和出血性卒中相对优于华法林。表 5. RE-LY 研究中的卒中或全身性栓塞PRADAXA 150 华法林随机化患者 卒中 缺血性卒中 出血性卒中 全身性栓塞mg 每天 2 次6076122103126022186134451321危害比 vs.华法林 （95% CI）0.64 (0.51, 0.81)0.75 (0.58, 0.97)0.26 (0.14, 0.49)0.61 (0.30, 1.21)在 RE-LY 研究中，达比加群 150 mg 的全因死亡率低于华法林（每年 3.6% vs.4.1%），血管性死亡率达比加群 150 mg低于华法林（每年 2.3% vs.2.7 %），非 血管性死亡率两个治疗组相似。PRADAXA 150 mg 每天 2 次各主要亚组的疗效通常一致 （见图 3）。21图3 按基线特征的卒中和全身性栓塞的危害比RE-LY研究报告接受 PRADAXA 患者(150 mg剂量 0.7/100患者-年) 的临床心肌 梗死率高于接受华法林的患者 (0.6)。16如何供应 / 贮存和处置PRADAXA 75 mg 胶囊有奶油色的不透明