环氧化酶-2在乳腺癌中高表达的临床意义

1、环氧化酶 -2 在乳腺癌中高表达的临床意义作者：胡春宏 文芳 邓超 马芳【摘要】 目的 探讨环氧化酶 -2(COX-2 )在乳腺癌组织 中的表达及其与临床病理因素和预后的相关性。方法 应用免疫 组织化学方法检测 60 例乳腺癌石蜡包埋组织中 COX-2 、 HER-2/neu 和血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达。结果 60 例乳腺癌组织中 COX-2 的高表达率为 38.3( 23/60)。在淋巴结转移阳性组和阴性 组以及不同临床分期病人 COX-2 的表达差异有显著性 (P 0.05)； COX-2 的表达与 HER-2/neu、 VEGF 表达密切相关( P0.01)。 COX-2

2、和 HER-2/neu 共同表达的患者 TNM 分期较晚。 COX-2 低表 达的患者总生存期较长，与高表达患者的总生存期有显著性差异( P 75定位强阳性（ +）。14 统计学处理应用 SPSS12.0统计软件，对 COX-2 的高表达与临床病理指标的关 系进行 Chi-square 检验和 Logistic 回归分析；对 COX-2 的表达与预 后绘制 Kaplan-Meier 曲线，并用 Log-Rank 检验。对 COX-2 与 HER-2/neu 及 VEGF 的表达相关性进行 Spearman等级相关分析；用 Fisher 确切概率法检验比较 COX-2 分别和 HER-2/neu

3、、 VEGF 共同 表达的患者与单独表达的患者在临床分期上的差异。均以P 0.05为有统计学意义。 2 结 果21 COX-2、HER-2/neu和 VEGF 表达83.3（ 50/60）乳腺癌组织中存在不同程度的 COX-2 表达，其中 23例（38.3）有 COX-2 高表达。 76.7（ 46/60）乳腺癌组织中有 HER-2/neu 表达，其中 20 例（ 33.3）有 + +表达。 85.0 （51/60）的乳腺癌组织中有 VEGF 表达，其中 40.0（ 24/40）有 VEGF+ +表达。22 COX-2 高表达与临床病理指标关系对 COX-2 高表达与临床病理指标的关系进行 C

4、hi-square 检验的结 果见表 1。在淋巴结无转移组和有转移组之间以及不同的临床分期 中 COX-2 的表达差异有显著性 （P0.05）。23 COX-2表达与 HER-2/neu及 VEGF关系以 Spearman 等级相关分析得到： COX-2 与 HER-2/neu 的表达显 著相关（ r0.573，P0.01）； COX-2 与 VEGF 的表达显著相关 （r0.802，P0.01）。用 Fisher 确切概率法检验得知： COX-2 和 HER-2/neu 共同表达较 两者单独表达时 TNM 分期更晚（ P0.027），提示恶性程度更高， 预后可能更差。 COX-2 和 VEG

5、F 共同表达较两者单独表达时的 TNM 分期差异无显著性（ P0.479）。24 COX-2 的高表达与预后将 COX-2 低表达和高表达两组，分别绘制 Kaplan-Meier 曲线 （ 见 图 1） ，用 Log-Rank 检验低表达组生存期较高表达组长，差异有显著 性（ P 0.05）。3 讨论国内外研究者已应用多种方法检测乳腺癌中 COX-2 蛋白或基因的 表达，并结合临床、病理及随访资料进行分析，发现 COX-2 高表达 与乳腺癌的一些恶性特征有关 24 。本组 60 例乳腺癌组织中 23 例 （ 38.3）有 COX-2 的高表达，且与肿瘤的淋巴结转移和临床分 期，尤其是临床分期显

6、著相关。显示 COX-2 高表达的病人预后较 差，但与病人年龄、肿瘤的大小、受体状态、病理类型没有显著相 关性。同时发现 COX-2 高表达的患者比低表达患者的生存期短，可 以认为， COX-2 表达对于未接受化放疗及内分泌治疗的患者是一个 有意义的预测指标。但 Ristim?覿 ki 等4 运用多因素生存分析显示 COX-2 不是乳腺癌的独立预后因素，它与参与肿瘤生成发展的各种 因子相互影响、共同作用。 HER-2/neu 和 VEGF 就是其中两个重要 因子。目前， HER-2/neu 的表达水平在确定乳腺癌预后、常规化疗的反应 性、激素治疗的敏感性方面已被普遍认可； HER-2/neu

7、水平的检测 日益为临床所依赖；抗 HER-2/neu 单克隆抗体赫赛汀已经应用于临 床。近几年研究发现， HER-2/neu 信号传导与 COX-2 表达之间关系 密切。本组 60 例乳腺癌患者标本中 20 例有 HER-2/neu 高表达，与 COX-2 的表达显著相关。而且 COX-2 和 HER-2/neu 同时高表达的 患者与单独一种因子高水平表达相比，前者 TNM 分期更晚，但其 作用机制仍不清楚。 Subbaramaiah 等5 认为 HER-2/neu 是通过 Ras/MAPK 激活 AP-1/cAMP 传导途径调节 COX-2 的表达。 Simeone 等6 发现 AKt 信号

8、传导可能是 HER-2/neu 调节 COX-2 表达的另一 途径。但 Benoit 等7 也通过实验证实 COX-2 也可以诱导 HER-2/neu 的表达，且 celecoxib 可阻断 HER-2/neu 的表达；作者进一步研究发 现， COX-2 对 HER-2/neu 的调节主要是通过 PGE2 发挥作用，并依 赖于 cAMP 传导通路。表明 COX-2 与 HER-2/neu 可互相诱导，互相 促进，但究竟哪个起更重要的作用还需要进一步研究。血管形成在肿瘤生长、浸润、转移中起关键作用，它受到一系列促 进和抑制因子的调节，其中最重要的促进因子之一是肿瘤细胞在生 长过程中分泌的 VEGF 。本研究结果显示，乳腺癌中COX-2 与VEGF 表达高度相关。与 Katharine 等8用 RT-PCR 技术分析 40 例 乳腺癌标本得到的结果一致（相关系数 05528， P00076）。 关于 COX-2 和 VEGF 之间作用机制的研究较少。有研究表明 COX- 2 高表达促使 PGE2 的合成增加，诱导 HIF-1转移入细胞核，激活 ARNT/HIF- 1从,而促 VEGF 生长。另外， PGs 作用于相关受体，通 过 EP/cAMP 、Ras/MAPK 等途径，激活 VEGF 的合成通路。无论是 何种来源的 VEGF ，最后均作用于血管内皮细胞，通过增高血管内 皮细