晚期非小细胞肺癌维持治疗的研究进展及几点思考

1、37 43 37 9.08 9.09 9.05 30 32 30 205 201 201 GEM/CDDP Tax/CBDCA VNB/CDDP Scagliotti (ILCP) 31 36 31 35 8.1 8.1 7.4 8.3 21 21 17 15 292 288 293 290 Tax/CDDP GEM/CDDP Docet/CDDP Tax/CBDCA Schiller (ECOG 1594) 59 51 60 48 14.2 12.3 14.8 11.4 31 32 30 33 151 150 151 150 Iri/CDDP Tax/CBDCA GEM/CDDP NVB/C

2、DDP Kubota 38 36 8 8 25 28 208 202 Tax/CBDCA VNB/CDDP Kelly (SWOG 9509) 1-year survival (%) MS (months) RR (%) No. of patientsRegimensAuthor 概念来自血液肿瘤治疗 诱导化疗达到缓解后的抗肿瘤治疗 目的在于巩固此前治疗的疗效 晚期NSCLC 对象：一线化疗4-6个周期后达到疾病控制 （CR+PR+SD）的患者 目的：巩固疗效，延长无进展时间和总生存 Goldie and Coldman 尽早使用非交叉抑制药物可在药物耐药前增加杀伤肿 瘤细胞的可能性 Day模

3、型：大多敏感化疗药物可作为巩固化疗药物使疗 效达到最优化 对于初始化疗获得SD或者CR/PR的患者巩固化疗时可 以使用初始化疗方案中的药物，得益较大 紫衫醇：紫衫醇+卡铂 紫衫醇 长春瑞滨：MIC 长春瑞滨 吉西他滨: GC 吉西他滨 培美曲塞：含铂双药方案 培美曲塞 多西他塞： GC 多西他塞立即 vs 延迟 Paclitaxel 100 mg/m2 weekly for 3 of 4 wks + Carboplatin (AUC=6) on day 1 Paclitaxel 100 mg/m2 Carboplatin (AUC=2) weekly For 3 of 4 wks Paclit

4、axel 150 mg/m2 cycle 1 and 100 mg/m2 cycle 2 and Carboplatin (AUC=2) weekly for 6 of 8 wks R weekly paclitaxel 70 mg/m2, 3 of 4 wks; (n=65) observation (n=65) R (n=130) at week 16 N=400 Belani CP, et al. J Clin Oncol 2003;21:29332939. 安全性: 维持治疗阶段， 86%紫杉醇组报告至少1次不良事件， 45%报告至少一次3或4级不良事件 p=0.124 P=0.243

5、 维持治疗生存期 Belani CP, et al. J Clin Oncol 2003;21:29332939. NVB 观察 N 90 89 度感染 12.2% 度粒减 6.6% 接受全程治疗 22 中位生存时间 10.0月 12.5月 1年生存率 40.4% 52.3% IIIB/IV期 初治NSCLC MIC方案化疗 R Vinorelbine 观察 CR+PR Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:499506 长春瑞滨维或紫衫醇作为维持化疗不能延长晚期NSCLC 的TTP和生存期 毒性反应显著增加 不适用于晚期NSCLC的维持治疗

6、 Belani CP, et al. J Clin Oncol 2003;21:29332939. Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:499506. NSCLC IIIB/IV期 一线4周期 吉西他滨+顺铂 能耐受继续化疗 N=352 CR+PR +SD N=257 吉西他滨1250 mg/m2 D1,8; q3w+BSC 直到PD (n=138) BSC (n=68) TTP 2:1 Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2006:52, 155-163. 疗效：疗效： Gem BSC P ORR 50.7%

7、 32.6% 0.001 TTP 6.6月 5.0月 80 OS 22.9月 8.3月 0.05 Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2006:52, 155-163. 研究全程 TTP(月) GEM:BSC =6.6:5.0 0.0010.001 P0.0001 吉西他滨单药维持显著 延缓症状恶化时间 Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2006:52, 155-163. (p=0.013) (p=0.042) (p=0.039) HR 总体毒性：能耐受 血液系统：中性粒细胞减少最为常见 诱导期内：3度14.7%，4度4.0% 维持

8、期内：3度14.3%，4度0.6% 非血液系统 诱导期内：3/4度恶心、呕吐和脱发 (6%) 维持期内：3/4度少见 Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2006:52, 155-163. 吉西他滨联合顺铂一线化疗后，继以吉西他滨单药维持化 疗可显著改善TTP，未观察到对总生存的影响 对于体力状态好的患者，吉西他滨单药维持化疗可显著改 善总生存期 维持治疗对症状改善和生活质量改善有积极意义 Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2006:52, 155-163. IIIB/IV期NSCLC PS 0-1 含铂双药方案化疗 4周期 疗效：

9、CR,PR,SD (N=663) 500mg/m2 d1,q21d+BSC (N=441) 安慰剂d1,q21d +BSC (N=222) R Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2008 n研究设计：随机双肓研究 n主要终点：PFS n次要终点：OS, RR, 安全性 2:1 24% censor ed Time (months) Pemetrexed: 4.3 mos Placebo: 2.6 mos 1.0 PFS (N=581) Pemetrexed: 13.0 mos Placebo: 10.2 mos Time (mo

10、nths) 55% censor ed OS (N=663) HR=0.798 95%CI: 0.63-1.01 P=0.060 HR=0.502 95% CI: 0.420.61 p 0.00001 Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2008 病理类型 N 中位PFS（月） MST （月） 培美 安慰剂 P 培美 安慰剂 P 非鳞癌 482 4.5 2.6 .00001 14.4 9.4 .005 腺癌 329 4.7 2.6 .00001 16.4 11.7 .091 大细胞癌 20 3.5 2.1 .109 9.1 5.5

11、 .154 其他 133 4.2 2.8 .0002 11.3 7.0 .005 鳞癌 181 2.8 2.6 .039 9.6 11.9 .231 所有患者 4.3 2.6 .00001 13.0 10.2 .060 Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2008 培美曲塞培美曲塞 (n=441, %) 安慰剂组 (n=222, %) P 药物相关死亡0.00.01.000 1例的严重不良事件4.30.00.001 1例的3/4度不良事件14.33.60.001 药物相关的3/4度毒性 (发生率2%) 贫血2.70.50.070

12、中性粒细胞减少2.70.00.011 乏力4.30.50.004 Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2008 培美曲塞维持治疗显著延长了PFS，尤其在非鳞癌亚组中； 培美曲塞疗效与病理类型明显相关 但总生存的延长未达到统计学的显著性差异 培美曲塞维持治疗，安全性良好 Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2008 人组标准人组标准 IIIB/IV期NSCLC 未接受过化疗 ECOG PS = 02 可接受脑转移 一线治疗：一线治疗：GC n=552 吉西他滨 1000

13、mg/m2,d1, 8 卡铂 AUC 5，d1 q 3w/4wks R Doc IM 75 mg/m2 till PD or max.6 cycles Doc DL or BSC start till PD or max. 6 cycles OS ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516 CR+PR+SD 立即维持立即维持 延迟治疗延迟治疗 主要研究终点：总生存主要研究终点：总生存 HR : 1.43 3/4度安全性 延迟 立即 Doc n 91 142 粒减 28.6% 26.1% 血小板减少0 1.4% 粒减发热 1.1% 2.8% 贫

14、血 0 0.7% 肌痛 1.1% 0.7% 无力 1.1% 1.4% 疗效指标 延迟 立即 p (n) 71 120 RR 9.9% 42.5% 0.05 DCR 63.4% 87.5% MST (月) 9.1 11.9 0.071 1YS 38.3% 48.5% PFS (月) 2.8 6.5 .0001 ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516 一线GC方案治疗后，与二线标准化疗相比，多西他塞立 即给药组似有改善生存的趋势，但两组无统计学差异 PFS和ORR立即给药组显著优于延迟治疗组 两组毒性反应相似 晚期NSCLC患者二线化疗的时机

15、仍需进一步研究 ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516 吉西他滨、培美曲塞和多西他塞可以延缓肿瘤进展 目前还没有证实化疗药物维持治疗能延长总生存 安全性好的药物更符合临床需求，例如培美曲塞 长期应用的安全性需要慎重考虑 吉非替尼： WJTOG0203 EORTC 08021 INFORM 厄罗替尼 FAST-ACT SATURN 2008 ASCO #8012 2008 ASCO #8012 2008 ASCO #8012 3-4级毒性 患者数 % 肺炎 2 1.2 皮疹 7 4.1 腹泻 3 1.7 恶心 1 0.6 疲劳 2 1.2

16、肝酶升高 19 11.0 2008 ASCO #8012 一线含铂两联方案化疗后以吉非替尼序贯治疗，对日本患 者显著延长PFS ，总生存两组没有显著性差异 ；对腺癌 患者，可延长总生存 存在问题： 一线治疗的疗程是否充足（3个疗程） 混杂了二线患者（17%） 混杂了一线不常用的一线治疗方案（依利替康） 2008 ASCO #8012 IIIB/IV期NSCLC EGFR阳性 含铂双药方案化疗 2-6个周期后 未用过TKI治疗 吉非替尼 250 mg/日 直至进展或 不能耐受 安慰剂 每日一片 直至进展或 不能耐受 1：1 CR+PR+SD OS 预计人组400例 2004年启动，预计2009年

17、完成 IIIB/IV期期 NSCLC 4个周期标准个周期标准 一线含铂两联一线含铂两联 化疗化疗 R 吉非替尼吉非替尼 安慰剂安慰剂 CR+PR+SD 主要研究终点：主要研究终点：PFS 预计人组预计人组296例例 2008年启动年启动 Placebo Tarceva 150mg/day 既往未治疗 IIIB/IV期 NSCLC (n=150) R 1 1 PD6个疗程个疗程 化疗化疗 + placebo 6个疗程个疗程 化疗化疗 + TarcevaPD 根据研究中心、分期、病理类 型和吸烟史分层随机 TreatmentPost-treatmentScreening 治疗后治疗后 Gemcit

18、abine 1250mg/m2 (d1,8); cisplatin 75mg/m2 OR carboplatin 5AUC (d1); Tarceva 150mg/day (d1528) 主要终点主要终点: 8周无进展率周无进展率 (CR+PR+SD*) 12% Non-progression rate (%) 3.4% 8 weeks (primary endpoint) 16 weeks Odds ratio 1.33 (95% CI = 0.573.10); p=0.5143 Odds ratio 1.77 (95% CI 0.883.57); p=0.1099 100 80 60 40

19、 20 0 GC-erlotinibGC-placeboGC-erlotinibGC-placebo 65.8% 53.8% 80.3% 76.9% 化疗序贯/维持厄罗替尼一线治疗晚期NSCLC明 显延长PFS 但研究没有达到主要研究终点（ 8周无进展率周无进展率无 统计学差异） Placebo Tarceva Treatment to PD, unacceptable toxicity or death 主要研究终点：主要研究终点： PFS CR/PR/SD patients (n=850) 根据根据 HER1/EGFR IHC 分层分层 IHC = immunohistochemistry

20、 PD patients enter the second-line study TITAN Enabling for maintenance-therapy label extension 既往未治疗 IIIB/IV期 NSCLC (n=1,700) 收集组织收集组织 一线铂类为基础的化一线铂类为基础的化 疗疗4个疗程个疗程 某些化疗药物可以明显延长PFS或TTP，延缓肿瘤进展， 使患者临床获益 对延长总生存期的作用尚不明确 安全性好的药物更符合临床需求，例如培美曲塞 靶向药物可能是理想的选择 急待进一步的前瞻性、随机、对照的临床研究结果 1.维持治疗 意义？ 2.维持治疗 如何选择药物？

21、3.维持治疗 疗效判断指标？ 4.新药的前景？ 现有维持治疗研究阳性结果：只观察到PFS或TTP的延长， 未发现对OS的影响 多数研究（多西他塞维持、 JEME研究、 FAST-ACT研究、 WJTOG0203研究）为二线药物的提前应用，是否会影响 到二、三线治疗的选择 原有效方案中的一个药物 or 非交叉耐药的其他药物？ 化疗药物 or 靶向药物？ 根据不同的生物特性、临床特征选择不同的药物？ JEME研究：培美曲塞非鳞癌获益更多 WJTOG 0203研究：吉非替尼腺癌获益更多 理想的药物：高效低毒 维持治疗的疗效判断指标： PFS or OS？ PFSOS？ PFS比OS能更早对病人进行是

22、否获益的评估 PFS不受后续额外治疗的影响 PFS更可能与症状恶化时间相关 OS仍是治疗疗效判断的金标准，而PFS受到随访间隔时间等因素的 影响 FLEX研究：化疗联合Cetuximab + Cetuximab维持 AVAiL 化疗联合Avastin + Avastin维持 ECOG4599 FLEX研究： OS（+），PFS（-） AVAiL研究： OS（-），PFS（+） ECOG4599研究 ： OS（+），PFS（+） 阳性结果更多来自：联合部分 vs 维持部分 Cetuximab、 Avastin等新药维持治疗的前景？ 紫衫醇：紫衫醇+卡铂 紫衫醇 长春瑞滨：MIC 长春瑞滨 吉西他滨: GC 吉西他滨 培美曲塞：含铂双药方案 培美曲塞 多西他塞： GC 多西他塞立即 vs 延迟 吉西他滨单药维持显著 延缓症状恶化时间 Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2006:52, 155-163. (p=0.013) (p=0.042) (p=0.039) HR 总体毒性：能耐受 血液系统：中性粒细胞减少最为常见 诱导期内：3度14.7%，4度4.0% 维持期内：3度14.3%，4度0.6% 非血液系统 诱导期内：3/4度恶心、呕吐和脱发 (6%) 维持期内：3/4度少