dd病毒感染对免疫系统的影响课件

1、dd病毒感染对免疫系统的影响1 三 病毒感染对免疫系统的影响 1.病毒感染引起的免疫抑制 近年来，观 察到许多病毒感染可引起暂时性免疫抑制。如 麻疹病毒、风疹病毒、CMV等感染，急性期和 恢复期患者外周血淋巴细胞对特异性抗原和促 有丝分裂原 (PHA、ConA) 的反应减弱。同时 ，对结核菌素皮肤试验也出现转阴的情况，一 般可持续1-2个月，以后逐渐恢复 dd病毒感染对免疫系统的影响2 病毒感染所致的免疫抑制，可能成为 某些病毒性疾病持续和加重的部分原因。 免疫抑制也可能激活体内潜伏的病毒或促 进某些肿瘤的生长，使疾病进程复杂化。 dd病毒感染对免疫系统的影响3 2.病毒感染对免疫活性细胞的杀

2、伤 已发 现引起AIDS的人类免疫缺陷病毒(HIV)对辅助性T 细胞(CD4+)具有强亲和性和杀伤性。因而在感染 者出现CD4+细胞减少，CD8+细胞数相对增多，两 种细胞比值倒置的现象。由于辅助性T细胞数量 减少，细胞免疫功能低下,极易合并条件致病性 微生物(真菌、病毒、细菌)或寄生虫(卡氏肺囊 虫)感染，或并发肿瘤(如Kaposi肉瘤)，成为 AIDS死亡率极高的原因 dd病毒感染对免疫系统的影响4 3.病毒感染引起自身免疫性疾病 病毒感 染可能使正常情况下隐蔽在细胞内的一些抗原 暴露或释放出来；病毒抗原也可能与机体细胞 结合，改变细胞表面结构成为“非已物质”， 这些细胞可成为靶细胞而受到

3、免疫细胞和免疫 因子的作用，从而发生自身免疫性疾病 dd病毒感染对免疫系统的影响5 第二节 抗病毒免疫 宿主的抗病毒免疫,由天然非特异性免疫及 获得的不可分割特异性免疫组成，两者协同作用 一、干扰素与NK细胞 非特异性抗病毒免疫中除与其他微生物相同 的机制外，干扰素与自然杀伤细胞占有突出的地 位，机体对病毒入侵的最早的应答是诱生干扰素 以及出现对病毒感染细胞的杀伤作用 dd病毒感染对免疫系统的影响6 （一）干扰素 1 定义 IFN是由病毒或其他IFN诱生剂诱使 人或动物细胞产生的一类糖蛋白 2 IFN的性质与作用 IFN分子量小，20保存时间较长，56 可可被灭活，可被蛋白水解酶破坏 * 具有

4、广抗病毒活性谱 * 抗肿瘤作用（抑制肿瘤生长） * 免疫调节作用 dd病毒感染对免疫系统的影响7 3 IFN的种类 由人类细胞产生的IFN，按其抗原性分成3类 IFN 由白细胞产生 IFN 由成纤维细胞产生 IFN 由T淋巴细胞产生 IFN和IFN又称为型IFN， IFN又称为型或免疫IFN，是一种细胞 因子 dd病毒感染对免疫系统的影响8 4 IFN 诱生的机理 病毒以及PolyIC 以及细 菌的内毒素均具有诱生型IFN的作用 IFN 的诱生受基因控制。 在正常情况下，存 在于细胞核内的IFN结构基因处于抑制状态，不产 生IFN。这种抑制状态是由基因系统中的调节基因 通过产生IFN结构基因抑

5、制蛋白来实现的。它抑制 了操纵基因的作用，因而结构基因就处于抑制状 态。当IFN诱生剂进入细胞后，即与抑制蛋白相结 合而使其失去抑制作用，因而操纵基因和结构基 因的功能就被活化，指导IFN的合成 dd病毒感染对免疫系统的影响9 5.IFN抗病毒的作用机理 IFN不能直接抗病毒而是作用宿主细胞产生抗 病毒蛋白。/ 细胞受体 经信号传导 一系列过程 合成数种抗病毒蛋白包括蛋白激酶、 2-5A合成酶和磷酸二脂酶，分别从降解mRNA、 抑制病毒蛋白质的翻译等方面发挥抗病毒作用 / 活化巨噬细胞、NK细胞，促进杀伤性T 细胞的作用 干扰素还可促进巨噬细胞FC受体的表达， 诱导肿瘤坏死因子的产生，促进巨噬

6、细胞的吞噬 与抗原的加工、提呈等发挥抗病毒作用 dd病毒感染对免疫系统的影响10 各型干扰素的特性与功能比较 dd病毒感染对免疫系统的影响11 二、特异性抗病毒免疫 病毒的各种结构蛋白以及少数DNA多聚酶抗 原性强，感染后能引起机体产生特异性免疫应 答。中和抗体可中和游离的病毒体，主要对再 次侵入的病毒有预防作用。抗体也可与病毒感 染的细胞表面抗原结合，在补体或抗体依赖性 杀伤细胞（ADCC）参与下发挥杀伤病毒感染的 细胞的作用。细胞免疫的杀伤性T细胞（CTL） 通过杀伤病毒感染的靶细胞，清除病毒后是机 体恢复健康的主要机制。活化的T细胞所分泌的 多种细胞因子如-干扰素、TNF等也对清除病 毒

7、有利 dd病毒感染对免疫系统的影响12 (一) 体液免疫的抗病毒作用 受病毒感染后，机体即可产生特异性抗体， 按其作用可分为中和性抗体 、补体结合抗体 及血凝抑制抗体等。这些抗体主要是IgG、IgM和 IgA。NTAb能消除病毒的感染性，是唯一具有保 护作用的抗体。CFAb、HIAb一般没有保护作用， 可用于血清学诊断 dd病毒感染对免疫系统的影响13 1.NTAb的作用机理 NTAb是针对病毒表面抗 原的抗体。它与病毒表面的抗原决定簇结合， 使病毒失去吸附和穿入的能力，但不能直接灭 活病毒。若NTAb与抗原形成的复合物有利于吞 噬细胞的吞噬清除。NTAb在受感染的机体内可 中和血流中游离的病

8、毒，从而制止其进入靶器 官，对于可引起病毒血症的病毒，有防止扩散 的作用。由于NTAb不能透过细胞膜，对已进入 细胞的病毒，难以发挥中和作用。NTAb的抗病 毒作用，主要是预防感染的发生及蔓延 dd病毒感染对免疫系统的影响14 2.具有抗病毒作用的免疫球蛋白(Ig) (1)IgG 约占Ig的35%，是主要的NTAb，又是唯一 可通过胎盘的Ig。一般生后6个月以内的婴儿，因体内 保留有母亲通过胎盘传给的IgG，这一期间很少患病毒 性传染病 (2)IgM 分子量大，是多聚体Ig，出现于病毒感染 或疫苗接种的早期，有中和作用但不如IgG强。因其出 现于机体感染早期，并且消失较快，故检出特异性IgM

9、，可做为在近期已发生感染的标志，若从新生儿脐带血 中检出特异性IgM，可做为胎内病毒感染的证据 (3)IgA 呼吸道和消化道粘膜产生的分泌型IgA (sIgA) ，可在局部发挥抗病毒作用 dd病毒感染对免疫系统的影响15 3.抗体对靶细胞的作用 (1) 对靶细胞的伤害 抗体除可中和游离状 态的病毒外，对于表面有病毒编码抗原的靶细 胞也具有促进溶解 (有补体参加) 和促进吞噬 (调理) 的作用。如果靶细胞内的病毒尚未装 配成熟，则随靶细胞的被溶解、吞噬，病毒也 被消灭 (2) ADCC机制 NK 细胞也可依赖抗体协助 而发挥杀伤靶细胞的作用，称为抗体依赖性细 胞介导的细胞毒性作用(ADCC)。这

10、一免疫机制 只需少量特异性抗体 dd病毒感染对免疫系统的影响16 干扰素与抗病毒抗体作用的比较 dd病毒感染对免疫系统的影响17 （二）细胞免疫的抗病毒作用 病毒为胞内寄生，体液免疫对胞内病毒无 法发挥抗感染作用，所以病毒感染时，细胞免 疫机制中起主要作用： 受病毒抗原作用而分化成熟的CD8 T细 胞（CTL),能特异地识别病毒感染细胞并使之 裂解,从而阻断了病毒的复制过程，终止感染 抗原活化CD4T细胞(TH1)产生IL-2、 IFN-、TNF等细胞因子，强化NK细胞和M功 能，诱导局部炎症反应，有利于控制和消除病 毒感染 dd病毒感染对免疫系统的影响18 三 免疫病理作用 1 体液免疫病理

11、作用 许多病毒如狂犬病病 毒、HSV、流感病毒等侵入细胞后，能诱发细胞 表面出现新抗原。这种抗原与特异性抗体结合， 在补体参与下引起细胞的破坏 dd病毒感染对免疫系统的影响19 有些病毒感染后，病毒抗原与其相应抗体结 合的免疫复合物可长期存在于机体血流中。当这 种免疫复合物沉积在肾毛细血管基底膜上，激活 补体后可引起型变态反应，造成局部组织损 伤，出现蛋白尿、血尿等症状。若沉积在关节滑 膜部位，则形成关节炎，如病毒性肝炎患者的 关节改变。若发生在肺部，造成细支气管炎和肺 炎，如婴儿呼吸道合胞病毒感染 dd病毒感染对免疫系统的影响20 2 细胞免疫在某些病毒感染的恢复上起着重 要作用。但特异性细

12、胞毒性T细胞 (CTL) 可以同 时损伤受病毒感染而出现膜新抗原的靶细胞。病 毒蛋白亦可因与宿主细胞的某些蛋白间存在共同 抗原性而导致自身免疫应答。对近700种DNA病毒 和RNA病毒的病毒蛋白进行核苷酸序列分析和用 单克隆抗体分析，发现4%与宿主组织蛋白有共同 的抗原决定簇 dd病毒感染对免疫系统的影响21 例如，麻疹病毒、腮腺炎病毒感染后发生的 脑炎因不能从患病脑组织中分离出病毒，故推 测可能是因共同抗原引起的自身免疫病，又如 在慢性肝炎中，也有因病毒感染构成的自身免 疫，使机体产生对肝细胞某些蛋白的特异性细 胞免疫 dd病毒感染对免疫系统的影响22 3.病毒感染引起自身免疫性疾病 病毒感

13、 染可因改变了宿主细胞膜的抗原性，或使正常 情况下隐蔽在细胞内的一些抗原暴露或释放出 来；病毒抗原也可能与机体细胞结合，改变细 胞表面结构成为“非已物质”，这些细胞可成 为靶细胞而受到免疫细胞和免疫因子的作用， 从而发生自身免疫性疾病 例如，慢性肝炎患者 中有部分患者存在对肝细胞蛋白的自身抗原或 细胞免疫。腮腺炎病毒感染后期可发生脑炎， 都属于免疫病理损伤 dd病毒感染对免疫系统的影响23 dd病毒感染对免疫系统的影响24 dd病毒感染对免疫系统的影响25 第25章病毒感染的检查方法与防治原则 dd病毒感染对免疫系统的影响26 dd病毒感染对免疫系统的影响27 dd病毒感染对免疫系统的影响28

14、 dd病毒感染对免疫系统的影响29 dd病毒感染对免疫系统的影响30 dd病毒感染对免疫系统的影响31 在流感病毒的分离培养中最，敏感的而 而特异的是鸡胚接种，并用血凝和血凝抑 制试验以确定病毒。此外，细胞培养也可应 用，接种动物分离培养的方法目前很少应用， 但狂犬病毒及乙型脑炎病毒的分离与鉴定中 还需应用动物接种，并结合用特异抗体作中 和试验或作免疫荧光染色以鉴定病毒种类 dd病毒感染对免疫系统的影响32 dd病毒感染对免疫系统的影响33 2 检测抗体：用病毒特异性抗原可以检测感 染者血清中的IgM，检测病毒特异性IgM抗体可诊 断急性感染，特别是IgM抗体的存在对证实孕妇感 染风疹病毒尤为

15、重。 另外，检测早期抗体可以快 速诊断病原体 利用特异抗原检测IgG类抗体，则需早期和恢复期 双份血清，且抗体效价4倍以上增高方有诊断意义。 此外，分子生物学检测技术、气相色谱技术等 ，均可用来分析和鉴定病毒感染 dd病毒感染对免疫系统的影响34 dd病毒感染对免疫系统的影响35 dd病毒感染对免疫系统的影响36 dd病毒感染对免疫系统的影响37 dd病毒感染对免疫系统的影响38 dd病毒感染对免疫系统的影响39 第二节抗病毒治疗 病毒感机体引起疾病是病毒与机体相互作 用的结果.因此,抗病毒治疗应采取既针对病毒 又针对机体的综合措施,即一方面选用抑制 病毒复制的药物或制剂,另一方面需采用提高

16、机体免疫应答,促进消灭病毒感染细胞 dd病毒感染对免疫系统的影响40 dd病毒感染对免疫系统的影响41 dd病毒感染对免疫系统的影响42 (一) 核苷类似物 核苷类似物是最早用于临床的抗病毒药物 ，他是用合成的异常嘧啶取代病毒DNA前体的胸 腺嘧啶，通过使异常嘧啶掺入到子代DNA中，阻 抑子代病毒基因的合成与表达，从而抑制病毒 的复制或复制出的病毒失去感染性 1 碘尿苷（IDU，疱疹净）用于治疗眼疱疹 病毒感染。除可作用于病毒DNA，同时也掺入细 胞的DNA组织细菌DNA合成，具有一定的毒性 dd病毒感染对免疫系统的影响43 2.无环鸟苷（ACV，阿昔洛韦)和丙氧鸟苷 (DHPG)，是新一代核

17、苷类似物。此药受病毒编 码的胸腺嘧啶核苷激酶作用而磷酸化后，方可 对病毒DNA起作用。 由于正常细胞中无无环鸟 苷。因此，仅在有病毒感染的细胞中发挥抗病 毒作用，对病毒具有选择性，对宿主细胞毒性 很小，主要用于疱疹病毒感染引起的单纯疱疹 、生殖器疱疹及带状疱疹。丙氧鸟苷治疗效果 比无环鸟苷强100倍，但毒性也较高 dd病毒感染对免疫系统的影响44 3 二脱氧胞嘧啶核苷 1992年批准使用，亦 为核苷类似物，用于HIV感染以及HBV感染 4 另一种核苷类药物(3TC)，1995年批准使 用的核苷类似物，抑制HIV的逆转录酶和病毒 DNA合成，用于HIV和HBV感染的治疗 5 3氮唑核苷即病毒唑

18、抑制DNA与RNA合成， 用于流感病毒和呼吸道合胞病毒感染的治疗， 但因其对细胞核酸也有抑制作用，故副作用较 多 dd病毒感染对免疫系统的影响45 （二） 病毒蛋白酶抑制物 有些病毒本身除可编码病毒复制和转录后 剪接、加工酶外，还可有降解大分子病毒蛋白 的酶，因此根据病毒蛋白酶的结构进行设计并 研制病毒蛋白酶抑制剂。在HIV中已设计出针 对逆转录病酶及蛋白酶活性位点的抑制剂，其 商品名为intonavir及ritonavir。华裔美国科 学家用3TC加蛋白酶抑制剂联合治疗HIV，被称 为“鸡尾酒”治疗方案，可较长期抑制病毒复 制，受到普遍重视 dd病毒感染对免疫系统的影响46 三 其他 干扰素

19、和干扰素诱生剂以及细胞因子IL-12， TNF和一批中药等天然药物如黄芪、板蓝根、大 青叶等也具有抑制病毒复制的作用 IFN治疗乙型及丙型肝炎也有效，对HBeAg阳 性的慢性肝炎，HBeAg的消失率可从7.3%升至25%， IFN对丙型肝炎效果更好，有效率可达40%，也可 用于治疗人乳头瘤病毒及鼻病毒感染 中药对肠道病毒、呼吸道病毒、虫媒病毒、 肝炎病毒感染有一定防治作用 dd病毒感染对免疫系统的影响47 四抗病毒基因治疗 选择病毒基因组中的靶基因，然后设计互补 的DNA序列片段，通过反义寡核苷酸与病毒关键 基因结合后，可阻碍DNA的复制与RNA的转录。 对RNA的反义寡核苷酸通过与靶基因mR

20、NA互补 结合后，阻碍病毒mRNA与核糖体结合而阻碍转 译病毒蛋白等。这类抗病毒制剂主要问题是成本 费高，制剂不稳定。迄今被批准用于临床的只有 针对抗巨细胞病毒的反义核酸，局部用于巨细胞 病毒感染的脉络膜和视网膜炎 dd病毒感染对免疫系统的影响48 五 免疫抑制剂 鉴于病毒中和抗体可阻断病毒进入易感细 胞，因此抗病毒的特异免疫不仅用于预防，而 且可用于治疗。我国已用针对乙脑病毒包膜抗 原单的单克隆抗体治疗乙脑患者，有较好疗效。 现已有重组表达人源单克隆抗体作为治疗单纯 疱疹病毒、乙型肝炎病毒、及HIV病毒的治疗疫 苗。狂犬疫苗是在潜伏期内注射，也被视为一 种治疗性疫苗 dd病毒感染对免疫系统的

21、影响49 第三节 抗病毒感染的预防 迄今为止很多病毒感染尚无有效的治疗 方法，故积极预防显得十分重要。可用疫苗 作人工自动免疫，或以免疫介质 (免疫球蛋 白、干扰素等) 进行人工被动免疫或过继性 免疫。 dd病毒感染对免疫系统的影响50 1 常规活疫苗 （即减毒活疫苗 )，通常是 用自然或人工选择法 (如温度敏感株) 筛选的 对人低毒或无毒的变异株制成的疫苗，如脊髓 灰质炎、流感、麻疹的减毒活疫苗等 2 灭活全病毒疫苗 应用物理或化学方法使 病毒完全灭活而制成的疫苗。常用的有乙型脑 炎、狂犬病、流感等灭活疫苗 dd病毒感染对免疫系统的影响51 3.基因工程疫苗 利用基因工程制备新型 生物制品，

22、如将编码病毒特异抗原的基因提取 出来，用合适的载体将此段基因带入真核或原 核细胞的基因组中，随着细胞的繁殖，带有病 毒目的基因的细胞DNA(包括质粒)可翻译合成 病毒的特异性抗原。此法可大大降低成本，但 制备技术要求高，疫苗的后处理也较困难 dd病毒感染对免疫系统的影响52 4.核酸疫苗 包括DNA疫苗 和RNA 疫苗是 由载体和编码病原体某种抗原的cDNA或mRNA构 建而成，主要是以直接注射的方式被导入机体。 进入机体的核酸疫苗能够表达蛋白，进而诱生 各种免疫应答。目前，研究较多的是DNA疫苗 dd病毒感染对免疫系统的影响53 核酸疫苗刺激机体产生体液免疫和细胞 免疫应答过程类似于病原微生

23、物感染或病毒活 疫苗接种。因其能诱导CTL，故核酸疫苗可以 预防细胞内感染性疾病；摄入DNA质粒不能使 宿主产生抗DNA抗体，也不引起宿主自身免疫 病；不需低温保存，可以制成干粉剂便于贮存 和使用。核酸疫苗因具有上述优点，可能成为 新一代疫苗，在临床感染性疾病如乙型肝炎和 流感等的预防方面发挥作用 dd病毒感染对免疫系统的影响54 5 其他类型的疫苗 处于研究的还有模拟病 毒表位的合成肽疫苗、抗独特型抗体疫苗、表 达多种病毒表位的新型多价联合疫苗等，但因 免疫原性低，或还需要数种表位间的干扰或协 同作用的研究，目前还没有成熟的产品 dd病毒感染对免疫系统的影响55 6 人工被动免疫的制剂 有免

24、疫血清和丙种 球蛋白，或与细胞免疫有关的转移因子等。注 射人免疫球蛋白对甲型肝炎、麻疹、脊髓灰质 炎等是一种紧急预防措施，可使接触病原者不 出现症状或仅出现轻微症状。近年来有人应用 含有高滴度抗HBs的乙肝免疫球蛋白(HBIg)预防 乙型肝炎有一定效果。在使用免疫球蛋白时因 其半衰期短，故应注意有效期 dd病毒感染对免疫系统的影响56 第26章 呼吸道病毒 dd病毒感染对免疫系统的影响57 第一节 流感病毒 流行性感冒病毒，简称流感病毒属正粘病毒 科，包括甲、乙、丙3个型。其中甲型流感病毒 抗原性易发生变异，曾多次引起世界性大流行。 在1918-1919年的灾难性大流行中，全世界有 2000万人死于流感，而据最新资料，仅1998年初 春日本中小学生就有88万人罹患流感，已死亡16 人；乙型流感病毒对人类致病性较低，常局部爆 发；丙型流感病毒主要侵犯婴幼儿或只引起人类 轻微的上呼吸道感染，很少流行 dd病毒感染对免疫系统的影响58 一、生物学性状 (一) 形态与结 构 流感病毒呈球形 ，直径80-120nm