从传统化疗到靶向治疗课件

1、从传统化疗到靶向治疗1 从传统化疗到靶向治疗 从传统化疗到靶向治疗2 近代肿瘤内科治疗的重要里程碑 20世纪40年代 盐酸氮芥治疗淋巴瘤 20世纪50年代 环磷酰氨、氟尿嘧啶 20世纪70年代 顺铂、阿霉素 20世纪90年代 紫杉类、拓扑异构酶 抑制剂 21世纪初 分子靶向治疗 从传统化疗到靶向治疗3 传统化疗药物作用机制 氮芥、阿霉素、顺铂：作用于DNA化学结构。 氟尿嘧啶：影响核酸合成（胸腺核苷合成酶抑制剂） 紫杉类药物：作用于有丝分裂M期，干扰微管蛋白合 成。 伊立替康、拓扑替康：拓扑异构酶抑制剂 从传统化疗到靶向治疗4 传统化疗药物毒性详解 血液细胞，由于自我更新活跃，成为化疗药物的

2、“重点”打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、 血小板下降、贫血等。 毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后出 现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞 受化疗药物的攻击而引起的。 肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。 因此化疗后也会造成严重的肝功损害。 生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药 物的攻击。 导致不育的可能。 从传统化疗到靶向治疗5 传统化疗的“定势思维” 乳腺癌：紫杉类，阿霉素 肺癌： 铂类(顺铂等)为基础两药联合 淋巴瘤：CHOP或同类方案 大肠癌：氟尿嘧啶为基础，搭配伊立替康、奥沙 利铂 从传统化疗到靶向治疗6 临床肿瘤遗传异质性 虽然大部分肿瘤可

3、能是从单一肿瘤克隆 发展而来的，但是所有恶性肿瘤在遗传 上是不稳定的，并从而导致生物化学的 明显异质性。我们可以通过对不同部位 的转移灶，甚至同一个肿块中证实。 从传统化疗到靶向治疗7 临床肿瘤遗传异质性 幸福的家庭总是相似的，不幸的家庭却 各有各的不同。【俄】伏尔泰 从传统化疗到靶向治疗8 传统化疗的缺点 对肿瘤细胞的非特异性杀伤（有杀错， 没放过） 毒副反应明显 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显（目前处于平台期） 对某些类型肿瘤的治疗力不从心 从传统化疗到靶向治疗9 分子靶向治疗的定义 分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，将与 肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂 或者药物进

4、行治疗的手段。 细胞靶向这种治疗曾俗称“导弹治疗”， 它主要利用 肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高 选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。它也许只是 针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个核 苷酸的片段，或一个基因产物进行治疗。针对肿瘤细 胞与正常细胞之间的差异，主要攻击肿瘤细胞，对正 常细胞影响非常小。 从传统化疗到靶向治疗10 靶向药物的优点 对肿瘤细胞的选择性杀伤作用 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 与化疗药物存在疗效互补 对耐药性细胞的杀伤作用 相对较低毒性，特别是血液毒性 不易达到MTD，治疗剂量不需接近MTD “即使无效，也不至于造成明显伤害”？Iressa 治疗

5、指数提高（Thomas G Roberts,MGH） 从传统化疗到靶向治疗11 靶向药物与化疗药物的协同作用 以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏 特异靶点的肿瘤细胞 杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 清除微小残留病 从传统化疗到靶向治疗12 靶向治疗研究已获得明显成果 Gleevec格列卫Norvatis CML,GIST慢性粒细胞 白血病，胃肠道基质瘤 Gefitinib吉非替尼 易瑞沙 AstraZenicaNSCLC Erlotinib厄罗替尼 特罗凯 Genetech,Roche NSCLC Erbitux爱必妥ImClone,MerchCRC,H/N Herceptin赫塞汀Gene

6、tech,Roche Breast Bevacezumab 贝 伐单抗 RocheCRC,lung Sorafenib索拉非尼Bayer RCC Sunitinib舒尼替尼PfeizerRCC,GIST 从传统化疗到靶向治疗13 许多新的分子靶向药物仍在开发研究中 ZD6474(Vandetanib)AZlung GW786034(Pazopanib) GSKRCC CA163048(lxabepilone) BMSBreast EGF10453(Lapatinib)GSKBreast EnzastaurinEil-lillyGBM,NHL Dasatinib耐药CML PF3512676Pf

7、eizer lung 从传统化疗到靶向治疗14 靶向治疗药物取得的成功 若干化疗无效（失败）的病例取得明显疗效 吉非替尼、厄罗替尼 NSCLC铂类化疗失败 索拉非尼、舒尼替尼 肾癌,耐药 GIST 格列卫 CML,GIST 赫塞汀 Her2(+) 的乳腺癌 爱必妥 化疗耐药大肠癌 厄罗替尼 胰腺癌 从传统化疗到靶向治疗15 靶向治疗药物取得的成功 并用化疗（放疗），提高疗效 西妥昔单抗 伊立替康,FOLFOX,5FU/LV(CRC) 贝伐单抗 IFL(CRC) ,Carbo/Taxol(NSCLC) 赫塞汀 紫杉,长春瑞滨,希罗达(Breast) 美罗华 CHOP/R-CHOP(NHL) 从传

8、统化疗到靶向治疗16 靶向治疗药物存在的问题 （1）整体效率不高 吉非替尼 IDEAL1 RR 18.4%(n=209) IDEAL2 RR 11.8%(n=216) 厄罗替尼 phase RR 15.8%(n=57) 厄罗替尼 BR21 RR 9%(n=488) 吉非替尼 ISEL RR 6.5%(非亚)(n=1305) RR 12.0%(亚)(n=342) 全组：无Survival Benefit 只有10%左右病人取得客观反应 从传统化疗到靶向治疗17 靶向治疗药物存在的问题 (2)有效期不长 需持续不断用药，停药复发进展 Gleevec for CML通常有效期较长，停药复发 for

9、GIST，一般10-14个月后失效 肿瘤细胞基因突变 信号传导旁路 不再受抑制 所有靶向药物 缓解时间有限 从传统化疗到靶向治疗18 靶向治疗药物存在的问题 （3）价格昂贵 临床前及临床开发研究成本高昂 IRESSA TARCEVA HERCEPTIN ERBITUX AVASTIN 每月2-10万 从传统化疗到靶向治疗19 靶向治疗药物存在的问题 （4）毒性 .靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞 .生长因子受体、蛋白激酶，信号传递通道具有正 常功能 皮疹，甲沟炎，腹泻，心力衰竭，神经症状， 肾衰，ILD出血，胃肠穿孔，高血压，血栓栓 塞，蛋白尿等 .需要时间积累资料，确定其安全性 从传统

10、化疗到靶向治疗20 靶向治疗药物存在的问题 每一种肿瘤常为多环节、多靶点调控。 不可能选用一种靶向药物治疗某一肿瘤的全部 大部分肿瘤的分子学分型仍不健全或空白 分子靶向治疗超前于分子分型诊断 多靶点联合阻断是靶向治疗的发展方向。 从传统化疗到靶向治疗21 分子靶向治疗临床实效（） 改善疗效，提高治愈率，挽救更多的生 命。 代表药物：格列卫、美罗华、赫塞汀。 从传统化疗到靶向治疗22 STI-571 格列卫 PPPP PP 核 酪氨酸激酶 受体作用机制 从传统化疗到靶向治疗23 STI-571 格列卫作用机制 配体结合部位 与ATP结合部位 酪氨酸激酶 接触反应区 ATP P Glivec 从传

11、统化疗到靶向治疗24 格列卫的临床应用慢性粒细胞白血病格列卫的临床应用慢性粒细胞白血病 N1027 慢性期532例 (干扰素治疗失败) 400mg/天 加速期235例400600mg/天 急变期260例 400600mg/天 从传统化疗到靶向治疗25 结结 果果 慢性期 加速期 急变期 血液学缓解率 完全血液学缓解率 退回慢性期 细胞遗传学缓解率 完全缓解 部分缓解 88%(84.9-90.6) 88 - 49(45.1-53.8) 30 19 63%(56.5-69.2) 28 24 21%(16.2-27.1) 14 7 26%(20.9-31.9) 4 19 13.5(9.6-18.2)

12、 5 8.5% 从传统化疗到靶向治疗26 胃肠间质肿瘤的治疗胃肠间质肿瘤的治疗 占胃肠原发肿瘤1 超过30是恶性的（即转移性或浸润性） 对常规化疗和放疗抗拒 能进行手术切除的病人占很小一部分 特异的表达c-kit 从传统化疗到靶向治疗27 胃肠间质肿瘤的胃肠间质肿瘤的期临床研究期临床研究 147例不能切除或 转移的c-kit+患者 400mg/天 进展 600mg/天 600mg/天 进展 出组 从传统化疗到靶向治疗28 结果结果 45 40 35 30 25 20 15 10 5 病人 40 19 13 9 12 6 PR SD PD UNK 部分缓解 病变稳定 不确定性的PR 肿瘤消退26

13、-49 其它SD 病变进展 不祥 从传统化疗到靶向治疗29 Rituximab抗CD20单克隆抗体 可与CD20特异结 合的鼠源可变区 人源恒定区 人源IgG1的Fc片断 从传统化疗到靶向治疗30 Rituximab的作用机制 ADCC激活细胞毒T细胞，引起T细胞 释放穿孔素，或通过Fas途径传导死亡信 号引起细胞死亡 CDC抗体IgG的Fc片断可以通过经典途 径激活补体，在细胞表面形成孔道，导 致细胞死亡 与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞 噬或调亡作用 从传统化疗到靶向治疗31 Rituximab单药治疗复发难治的低度单药治疗复发难治的低度 恶性恶性/滤泡淋巴瘤滤泡淋巴瘤 研究 方案 N

14、 有效率% 中位持续时间 CR PR OS 随访时间 有效时间 TTP 102-05 期 375mg/m2/w4 166 6 42 48 36 11.2 NR 102-08R 期 375mg/m2/w4 57 11 30 40 NR 16.3 17.8 （复治） M39002 期 375mg/m2/w4 70 3 43 46 18 11 NR SAKK 35/98 375mg/m2/w4 128 NR NR 46 NR NR NR St.Barth. 375mg/m2/w4 48 0 21 21 NR 6 NR IDEC-C2B8-2 375mg/m2/w4 61 23 38 61 NR NR

15、 8.1 从传统化疗到靶向治疗32 Rituximab联合CHOP治疗初治的低度 恶性/滤泡淋巴瘤 研究 方案 N 有效率% 中位持续时间 CR PR OS 随访时间 有效时间 TTP Jaeger etal CHOP+Riruximab巩固 41 90 10 100 24.3 NR NR SWOG9800 同上 84 54 18 72 NR NR NR M39023 MCP/R-MCP 106 40 41 81 NR NR NR Gregory et al FM+Rituximab 31 45 52 97 NR NR NR M39005 HDT+PBSCT 28 55 45 100 NR N

16、R NR 从传统化疗到靶向治疗33 Rituximab用于侵袭性淋巴瘤的治疗用于侵袭性淋巴瘤的治疗 单药治疗有效率3137 有效病人中位缓解时间8个月 与CHOP联合有效率8694 不良事件、进展和死亡风险分别下降41 、46和30 从传统化疗到靶向治疗34 联合Rituximab治疗侵袭性NHL 研究 方案 N 有效率% 中位持续时间 CR PR OS 随访时间 有效时间 TTP 102-10/U0715s 联合CHOP 33 76 18 94 31 NR NR LNH98-5 联合CHOP 202 82 11 93 NR NR NR NCI/MGH/UM 联合EPOCH 20 85 0 8

17、5 12 NR NR NCI/MGH/UM 联合EPOCH 14 64 21 85 UHZ 联合EPOCH 39 23 46 69 12 NR NR 初治 复发难治 从传统化疗到靶向治疗35 分子靶向治疗临床实效（二） 为临床治疗带来新的治疗理念 代表：非小细胞肺癌综合治疗 从传统化疗到靶向治疗36 10年前我们是这样治疗NSCLS的 一线治疗：EP方案、CAV方案。 二线治疗：MVP方案、MIC方案。 从传统化疗到靶向治疗37 5年前我们是这样治疗NSCLC的 一线治疗（使用铂类药物为基础，两药 联合）：TP方案、GP方案、NP方案 二线治疗（单药治疗）：多西他赛。 从传统化疗到靶向治疗38 今天我们是这样治疗NSCLC的 （一线治疗） 特征对策 EGFR突变 EGFR-TKIs 腺癌，无咯血 双药+Avastin 腺癌(脑转移，咯血) 力比泰+铂 EGFR野生型，IHC阳性， 鳞癌 爱必妥+双药 EGFR野生型，IHC阴性 双药或双药+TKI 一线化疗获得DCR 维持治疗 从传统化疗到靶向治疗39 今天我们是这样治疗NSCLC的 （二线治疗与维持治疗） 对于一线治疗得到控制的病人，如果一般状态较好可 以考虑维持治疗，否则应该给予最佳的支持治疗，或 者中医中药，生物