肝豆状核变性

1、肝豆状核变性 Hepatolenticular Degeneration, HLD 东院消化东院消化 谢甲贝谢甲贝 遗传: 常染色体隐性 世界范围发病率1/10万-1/3万 人群杂合子频率1/1001/200, 家族史达25%50% P型铜转运ATP酶 (WD蛋白) 3个功能区 金属离子结合区 ATP酶功能区 跨膜区 WD基因（ATP7B） 位于 13q14-21 多种突变型 基因突变位点位 于ATP酶功能区 基因突变功能蛋白异常 脑肝肾& 角膜铜沉积 自由基损伤 结构功能 改变 P型铜 病因&发病机制 循环中90%的铜与 铜蓝蛋白结合，铜 作为辅基参与多种 重要生物酶的合成。 病因&发病机制

2、 Cu白蛋白 铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色 Cu-2球蛋白 肝细胞中 P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中 铜作为辅基参与 多种生物酶合成 WD蛋白 缺陷 Cu 肝脏 肾脏 角膜 脑 Cu WD基因 13q14-21突变 临床症状 P 型 铜 转 运 ATP 酶 神经元显著减少脱失, 轴突变性, 星形胶质细胞增生 壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质 亦可受侵 病变累及肝脑肾&角膜等 细胞脂肪变性含铜颗粒增加线粒体破坏 肝细胞灶性坏死纤维增生结节性肝硬变 缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗 粒沉积 肝 脑 角 膜 病理病理 病理病理 由于由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白

3、与铜结以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结 合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍 是本病最基本的遗传缺陷。是本病最基本的遗传缺陷。 致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜 排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化 损伤在本病发病机制中起重要作用。损伤在本病发病机制中起重要作用。 病理病理 由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉积于由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉积于 肝脏内，造成小叶性肝硬化。肝脏内，造成小叶性肝硬化。 当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个当肝细胞溶酶体无法容

4、纳时，铜即通过血液向各个 器官散布和沉积。器官散布和沉积。 基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性 特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产 生症状。生症状。 铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及 钙和磷酸盐的流失。钙和磷酸盐的流失。 铜在眼角膜弹力层的沉积产生铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环（环（Kayser- Fleischerring).与此同时，肝硬化可产生门静脉高与此同时，肝硬化可产生门静脉高 压的一系列变化。压的一系列变化。 。 n

5、尾状核尾状核壳核受损征壳核受损征: n大脑皮层受损征大脑皮层受损征: n小脑受损征：小脑受损征：共济失调共济失调&语言障碍语言障碍 年龄为是否出现角膜年龄为是否出现角膜K-F环的独立相关因素，环的独立相关因素， 角膜角膜K-F环出现与否与环出现与否与 角膜角膜K-F是否减弱或消失与临床症状的改善程是否减弱或消失与临床症状的改善程 度并不一致。度并不一致。 临床神经病学杂志，2006,32:8-11 出现下列情况者均高度怀疑出现下列情况者均高度怀疑 1）其它原因不能解释的肝脏疾病（如持续转）其它原因不能解释的肝脏疾病（如持续转 氨酶升高，但无肝脏疾病；不明原因的肝脾氨酶升高，但无肝脏疾病；不明原

6、因的肝脾 大、肝硬化、短暂性黄疸、食管静脉曲张破大、肝硬化、短暂性黄疸、食管静脉曲张破 裂出血及爆发性肝衰竭伴或不伴溶血性贫血）裂出血及爆发性肝衰竭伴或不伴溶血性贫血） 2）其它原因不能解释的神经精神系统疾病）其它原因不能解释的神经精神系统疾病 （如不明原因的锥体外系症状，尤其是肢体（如不明原因的锥体外系症状，尤其是肢体 振颤；发音含糊不清或声音低沉、流涎、吞振颤；发音含糊不清或声音低沉、流涎、吞 咽困难等，但无第咽困难等，但无第IX、X、XII颅神经损害，颅神经损害， 也无肌无力症状。）也无肌无力症状。） 3）不明原因的步态不稳和（或）动作不协调。）不明原因的步态不稳和（或）动作不协调。 4

7、）精神症状伴肝脏病史和（或）肝脏症状。）精神症状伴肝脏病史和（或）肝脏症状。 5）不明原因的肾小管病变或骨骼病变。）不明原因的肾小管病变或骨骼病变。 6）不明原因反复出现的溶血性贫血。）不明原因反复出现的溶血性贫血。 7）家族中相同或类似患者，特别是先证者的）家族中相同或类似患者，特别是先证者的 近亲，例如同胞、堂或表兄弟姊妹等。近亲，例如同胞、堂或表兄弟姊妹等。 出现下列情况者均高度怀疑出现下列情况者均高度怀疑 临床分型临床分型 肝性、脑型、肝脑混合型肝性、脑型、肝脑混合型 国内指南：国内指南： 1、肝型：、肝型：(1)持续性转氨酶升高持续性转氨酶升高 (2)急性或慢性肝炎急性或慢性肝炎 (

8、3)肝硬化（代偿或失代偿）肝硬化（代偿或失代偿） (4)暴发性肝功能衰竭（伴或不伴暴发性肝功能衰竭（伴或不伴 溶血性贫血）溶血性贫血） 临床分型 2、脑型：、脑型：1）帕金森综合症）帕金森综合症 2）运动障碍）运动障碍 3）口）口-下颌肌张力障碍下颌肌张力障碍 4）精神症状）精神症状 3、其它类型：肾脏、骨骼和关节或溶血性贫、其它类型：肾脏、骨骼和关节或溶血性贫 血为主血为主 4、混合型：以上各型的组合。、混合型：以上各型的组合。 临床分型不仅突出了主要受累器官，更重要的是能临床分型不仅突出了主要受累器官，更重要的是能 够帮助临床医师选择够帮助临床医师选择 恰当的治疗措施。恰当的治疗措施。 如

9、：肝型中如：肝型中(1)(2)(3)亚型如能早期诊断并尽早给予亚型如能早期诊断并尽早给予 青霉胺或锌制剂治疗，大多预后良好。青霉胺或锌制剂治疗，大多预后良好。 暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血），应暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血），应 首选肝移植挽救生命，驱铜以不是首选。首选肝移植挽救生命，驱铜以不是首选。 但脑型中几种亚型对青霉胺疗效差异很大。但脑型中几种亚型对青霉胺疗效差异很大。 帕金森综合症震颤为主，效果良好；肌张力效果帕金森综合症震颤为主，效果良好；肌张力效果 欠佳欠佳 肢体痉挛明显尤其肢体畸形，应用后加重症状肢体痉挛明显尤其肢体畸形，应用后加重症状 口口-下颌肌张力障碍，应

10、慎用或不用青霉胺。下颌肌张力障碍，应慎用或不用青霉胺。 其它肾病、骨骼关节、溶血为主者均可应用。其它肾病、骨骼关节、溶血为主者均可应用。 中华神经科杂志，2005,38:57-59. 辅助检查 限制性片段长度多态性分析限制性片段长度多态性分析 微卫星标记分析微卫星标记分析 半巢式半巢式PCR-酶切分析酶切分析 荧光荧光PCR n症状前诊断可检出杂合子症状前诊断可检出杂合子 诊断根据四条标准诊断根据四条标准 肝病史肝病史或或肝病征肝病征/锥体外系体征锥体外系体征 血清血清CP显著降低和显著降低和/或肝铜增高或肝铜增高 角膜角膜K-F环环 阳性家族史阳性家族史 确诊确诊WD-符合或符合或 很可能的

11、典型很可能的典型WD-符合符合 很可能的症状前很可能的症状前WD-符合符合 可能的可能的WD-符合符合4条中的条中的2条条 诊断诊断&鉴别诊断鉴别诊断 鉴别诊断鉴别诊断 肝损害表现应与急性肝损害表现应与急性慢性肝炎慢性肝炎&肝硬化鉴别肝硬化鉴别 神经系统异常应与以下鉴别神经系统异常应与以下鉴别: 小舞蹈病小舞蹈病 青少年起病青少年起病Huntington病病 扭转痉挛扭转痉挛 帕金森病帕金森病 精神病精神病 治疗治疗 驱铜药物治疗驱铜药物治疗 青霉胺青霉胺(penicillamine) 个体化治疗个体化治疗 铜螯合剂、清除铜螯合剂、清除P型铜型铜 首次用药须青霉素皮试首次用药须青霉素皮试 尽早

12、用药尽早用药, 需终生用药需终生用药 观察观察: 血清铜水平及血清铜水平及K-F环环 n成人成人11.5g/d, 儿童儿童20mg/kg.d, 分分3次服次服 治疗治疗 驱铜药物治疗驱铜药物治疗 D-青霉胺青霉胺(D-penicillamine) 成人成人11.5g/d, 儿童儿童 20mg/kg.d, 分分3次服次服。自小剂量开始给药，检测。自小剂量开始给药，检测 24h铜尿（铜尿（1次次/周），当其水平开始下降时，再缓周），当其水平开始下降时，再缓 慢增加剂量，防治肝脏等组织中沉积的铜一次性动慢增加剂量，防治肝脏等组织中沉积的铜一次性动 员过多，导致脑组织中铜离子水平暂时性升高。员过多，导

13、致脑组织中铜离子水平暂时性升高。 治疗 驱铜药物治疗驱铜药物治疗 三乙基四胺三乙基四胺(Trietyl Tetramine) 疗效疗效药理类似药理类似D-青霉胺青霉胺, 成人成人1.2g/d, p.o 药源困难药源困难, 价格昂贵价格昂贵, 副作用小副作用小 用于青霉胺毒性反应患者用于青霉胺毒性反应患者 二巯基丁二酸钠二巯基丁二酸钠(Na-DMS) 含双巯基的低毒高效重金属络合含双巯基的低毒高效重金属络合 10%Glucose 40ml + 1g 缓慢缓慢i.v, 12次次/d, 57d 间断用几个疗程间断用几个疗程 副作用副作用: 牙龈出血牙龈出血&鼻衄等鼻衄等 治疗 驱铜药物治疗驱铜药物治

14、疗 其他铜螯合剂其他铜螯合剂: 四环硫代钼四环硫代钼(Tetrathiomolybdate) 二巯基丙醇二巯基丙醇(BAL) 二巯基丙磺酸二巯基丙磺酸(DMPS) 依地酸钙钠依地酸钙钠(EDTA-Na-Ca) 治疗治疗 对症治疗对症治疗 肌强直肌强直&震颤震颤: 安坦安坦金刚烷胺金刚烷胺, 症状明显者症状明显者 用美多芭用美多芭息宁息宁 精神症状精神症状: 抗精神病药抗精神病药 智力减退智力减退: 促智药促智药 护肝治疗护肝治疗 治疗治疗 手术治疗手术治疗 n脾切除术脾切除术 严重脾功能亢进严重脾功能亢进白细胞白细胞&血小板显著血小板显著者者 肝移植肝移植（国外报道（国外报道1年存活率年存活率

15、79%） 治疗无效的严重肝衰竭病例治疗无效的严重肝衰竭病例 附病历 患者，女，患者，女，17岁岁 以以“双手抖动双手抖动2年，行走不稳年，行走不稳5天天”为主诉入院为主诉入院 患者于患者于2年前无明显诱因出现左上肢年前无明显诱因出现左上肢抖动抖动，后逐渐进展为双后逐渐进展为双 上肢上肢，活动后加剧，活动后加剧，未在意未在意。10天前出现双眼视物重影伴言天前出现双眼视物重影伴言 语不清，语不清，5天前出现行走不稳走路前倾，到当地医院天前出现行走不稳走路前倾，到当地医院MRI： 双侧背侧丘脑，基底节，脑干双侧背侧丘脑，基底节，脑干异常异常信号改变信号改变，后出现精神异，后出现精神异 常，四肢不自主

16、运动，烦躁不安，大小便失禁，急来我院就常，四肢不自主运动，烦躁不安，大小便失禁，急来我院就 诊。诊。 查体：查体：T36.5C，P 78次次/分，分，R19/分，分，Bp137/69mmHg， 神清，皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，心肺检查无阳神清，皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，心肺检查无阳 性体征，腹平软，脾肋下性体征，腹平软，脾肋下4cm可触及可触及。NE：神清，颅神经：神清，颅神经 （-）四肢肌力正常，双下肢肌张力偏高，左上肢肘以下感）四肢肌力正常，双下肢肌张力偏高，左上肢肘以下感 觉减退可疑，左下肢膝部以下浅感觉减退，深感觉正常。右觉减退可疑，左下肢膝部以下浅感觉减退，深感觉正常

17、。右 下肢病理征可疑阳性，脑膜刺激征（下肢病理征可疑阳性，脑膜刺激征（-），生理反射存在，），生理反射存在， 病理征（病理征（-）。）。 门诊资料：门诊资料： 19/8 外外院院MRI：双侧背侧丘脑，基底节，脑干：双侧背侧丘脑，基底节，脑干异常异常信号改变信号改变 病历讨论 进院来后予相应检查结果：进院来后予相应检查结果： 20/8 血常规：血常规：WBC 3.86*109/L RBC3.51*1012/L PLT50*109/L CRP+ASO+ESR+RF（-） 血生化：血生化：ALB：28U/L，球蛋白，球蛋白26.2g/L, 病毒四项皆阴性病毒四项皆阴性 空腹及餐后空腹及餐后2h血糖血糖正常正常 甲状腺功能（甲状腺功能（-） 肿瘤标志物（肿瘤标志物（-） 20/8 铜蓝蛋白铜蓝蛋白 0.02g/L(正常为正常为0.2-0.5g/L) 21/8眼科会诊示角膜透明，眼科会诊示角膜透明，KF环（）环（）眼底（眼底（-） 20/8B超：超：肝实质弥漫性损伤、胆囊壁毛糙、脾大并脾静脉增宽，肝实质弥漫性损伤、胆囊壁毛糙、脾大并脾静脉增宽，