第27,28章调血脂药与抗动脉粥样硬化药;抗心绞痛药

1、 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 是心脑血管疾病的主要是心脑血管疾病的主要 病理学基础，防治动脉病理学基础，防治动脉 粥样硬化是防治心脑血粥样硬化是防治心脑血 管病的重要措施。管病的重要措施。 高血脂、高血脂、高血压、吸烟、高血糖等高血压、吸烟、高血糖等 内皮损伤内皮损伤 PtPt聚集、聚集、 血栓形成血栓形成 血浆成分血浆成分 改变改变 单核细胞、淋巴细胞激活单核细胞、淋巴细胞激活 平滑肌细胞平滑肌细胞 移行增生移行增生 淋巴循环淋巴循环泡沫细胞泡沫细胞脂蛋白变性脂蛋白变性 HDLHDL异常异常纤维肌性内膜增生纤维肌性内膜增生 粥样硬化灶粥样硬化灶 动脉狭窄、阻塞、痉挛动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、

2、脑梗死冠心病、脑梗死 防治动脉粥样硬化的药物防治动脉粥样硬化的药物 n调血脂药 n抗氧化剂 n多烯脂肪酸 n黏多糖和多糖类 第一节第一节 调血脂药调血脂药 n降低降低TCTC和和LDLLDL的药物的药物：他：他 n降低降低TGTG和和VLDLVLDL的药物的药物：贝特类、烟酸：贝特类、烟酸 n降低降低LP(a)LP(a)的药物的药物 甘油三酯（甘油三酯（triglyceride ,TG） 胆固醇（胆固醇（cholesterol ,Ch） 磷脂（磷脂（phosphatide,PHL） 游离脂肪酸游离脂肪酸(free fatty acid, FAA) 特点：不溶于水特点：不溶于水 血脂、载脂蛋白和

3、脂蛋白血脂、载脂蛋白和脂蛋白 载脂蛋白（载脂蛋白（apolipoprotein,Apo) ：A, B, C, D, E + 脂蛋白脂蛋白 （溶于血浆（溶于血浆 运输和代谢）运输和代谢） 胆固醇酯（胆固醇酯（ CE） 游离胆固醇（游离胆固醇（FC） TC CM VLDL LDL HDL 按脂蛋白密度高低按脂蛋白密度高低 n极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDLVLDL） n低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDLLDL） n中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDLIDL） 浓度正常浓度浓度正常浓度 一、一、 n他 HMGCoA HMGCoA还原酶还原酶 MVA Ch合成合成 （）（） 血浆血浆Ch 细

4、胞表面细胞表面LDL受体数量和活性受体数量和活性 血浆血浆LDL和和TC升高升高HDL 甲羟戊酸甲羟戊酸 n调血脂机制调血脂机制 【临床应用】【临床应用】 降低降低TCTC和和LDLLDL的药物的药物 n贝特类 n烟酸 降低降低TGTG和和VLDLVLDL的药物的药物 用于原发性高 TG血症 对Ill型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋 白血症有较好的疗效 亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症 降低降低TGTG和和VLDLVLDL的药物的药物 降低降低TGTG和和VLDLVLDL的药物的药物 抑制 OXLDL的生成及其 引起的一系列病变过程 可降低冠心病发病率 可使动脉粥样硬化病变停 止发展或消退 可缓解

5、心绞痛,改善缺血性 心电图 EPA DHA 临床应用临床应用 u 低低 冠冠 脉脉 痉痉 挛挛 冠冠 脉脉 粥粥 样样 硬硬 化化 或或 血血 栓栓 冠冠 脉脉 狭狭 窄窄 心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧 心心 肌肌 耗耗 氧氧 量量 增增 加加 心室肌张心室肌张 力增加力增加 心肌收缩心肌收缩 力增加力增加 心率心率 无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组 胺、胺、k+等聚积，刺激神经末梢等聚积，刺激神经末梢 心心 绞绞 痛痛 室室 内内 压压 室室 内内 容容 积积 冠脉血流冠脉血流 心肌收缩力心肌收缩力 心心 率率 心室壁张力心室壁张力 Arrhythmias 心肌缺血心肌缺

6、血 心绞痛心绞痛 LV Dysfunction O2 demandO2 supply 灌灌 注注 压压 血血 流流 量量 侧侧 支支 循循 环环 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate 硝酸戊四醇酯硝酸戊四醇酯 Pentaerithrityl Tetranitrate sorbide nitrate 均为高脂溶性硝酸多元酯均为高脂溶性硝酸多元酯, -O-NO2发挥疗效的关键部分。发挥疗效的关键部分。 一、硝酸酯类一、硝酸酯类 硝酸甘油，硝酸甘油，Nitroglycerin n1.1.舌下含服：舌下含服： 口腔黏膜吸收口腔黏膜吸收生物利用度生物利用度80% (80%

7、(口服口服8%),8%), 且可避免且可避免“首过效应首过效应”； 2.经皮肤吸收经皮肤吸收： 2%软膏或贴膜剂睡前涂抹。软膏或贴膜剂睡前涂抹。 硝酸甘油硝酸甘油 Nitroglycerin 【药理作用】【药理作用】 1) 扩张静脉扩张静脉(容量血管容量血管), 降低前负荷降低前负荷： 心室容积心室容积,心肌壁张力心肌壁张力前负荷前负荷心肌耗氧量心肌耗氧量 1. 降低心肌耗氧量：舒张全身静脉和动脉；降低心肌耗氧量：舒张全身静脉和动脉； 2) 舒张动脉舒张动脉(阻力血管阻力血管)，降低后负荷降低后负荷： 外周阻力外周阻力心脏作功心脏作功后负荷后负荷心肌耗氧量心肌耗氧量 3) 低血压时低血压时:

8、反射性心率反射性心率,心肌收缩力心肌收缩力耗氧量耗氧量 治疗量时治疗量时-总耗氧量总耗氧量 硝酸甘油硝酸甘油 Nitroglycerin 2 2扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注 n促使血液从输送血管经侧枝更多地流到缺血区促使血液从输送血管经侧枝更多地流到缺血区 硝酸甘油释放硝酸甘油释放NONO，促进内源性，促进内源性PGI2PGI2，降钙素基因，降钙素基因 相关肽等物质的生成和释放，保护心肌，减轻心肌缺相关肽等物质的生成和释放，保护心肌，减轻心肌缺 血损伤，缩小心梗范围，改善左室重构，还能增强心血损伤，缩小心梗范围，改善左室重构，还能增强心 肌电稳定性，减少心肌

9、缺血并发症。肌电稳定性，减少心肌缺血并发症。 进入细胞进入细胞释出释出NO2- 加加H+还原还原 NO与与巯基巯基反应反应 硝基硫醇类硝基硫醇类(S-nitrosothiols) 中间产物中间产物鸟苷酸环化鸟苷酸环化 酶酶 cGMP生成生成 细胞内细胞内游离钙浓度游离钙浓度 ,依赖依赖cGMP 的蛋白激酶的蛋白激酶 抑制收缩蛋白抑制收缩蛋白血管扩张。血管扩张。 硝酸甘油硝酸甘油 Nitroglycerin 【作用机制】【作用机制】 NO供体药物供体药物 (Nitric Oxide Donors ) 1. 过度扩张血管：过度扩张血管： 面部潮红面部潮红, 反射性心率反射性心率 ; 脑血管扩张脑血

10、管扩张, 颅内压颅内压 , 搏动性头痛，体搏动性头痛，体 位性低血压位性低血压, 晕厥；眼内血管扩张晕厥；眼内血管扩张, 眼内压眼内压 , 青光眼禁用。青光眼禁用。 2. 高铁血红蛋白血症：高铁血红蛋白血症： NO2- 血红蛋白氧化血红蛋白氧化高铁血红蛋白高铁血红蛋白携氧能力下降携氧能力下降 表现为表现为呕吐呕吐和和发绀发绀； 2) 静注亚甲蓝静注亚甲蓝(美蓝美蓝)解救解救高铁血红蛋白还原为血红蛋白；高铁血红蛋白还原为血红蛋白； 【不良反应及耐受性不良反应及耐受性】 硝酸甘油硝酸甘油 Nitroglycerin 1）连续服用）连续服用23周后周后 即可出现；即可出现； 2）本类药物存在）本类药

11、物存在交叉耐受性交叉耐受性； 3）耐受性机制：耐受性机制： 硝酸酯类在细胞内生成硝酸酯类在细胞内生成NO过程中过程中 巯基巯基(SH基基)氧化氧化 SH基消耗基消耗, 含量减少含量减少 4）间歇给药法）间歇给药法: 停药停药12周周,使耐受性消退；使耐受性消退； 长效类制剂：长效类制剂：68小时小时/日无药作用间隙日无药作用间隙 硝酸甘油硝酸甘油 Nitroglycerin 3. 耐受性耐受性： 第三节第三节 受体阻断药可使心绞痛病人心绞痛发作次数减少、 改善缺血性心电图、增加患者运动耐量、减少心肌耗氧 量、改善缺血区代谢，缩小心肌梗死范围 【药理作用】【药理作用】 1. 降低心肌耗氧量降低心

12、肌耗氧量： 1) 心肌收缩力心肌收缩力 , 心率心率 , 血压血压心肌耗氧量心肌耗氧量 ； 2) 心室容积心室容积 , 心室射血时间延长心室射血时间延长心肌耗氧量心肌耗氧量 总效应仍是心肌耗氧量总效应仍是心肌耗氧量 缓解心绞痛。缓解心绞痛。 2. 改善心肌缺血区供血：改善心肌缺血区供血： 1) 心肌耗氧量心肌耗氧量 非缺血区血管阻力非缺血区血管阻力 血液流向血液流向 已失代偿性扩张的缺血区已失代偿性扩张的缺血区缺血区血流量缺血区血流量 ； 2) 心率心率 心舒张期相对心舒张期相对 心内膜区血流量心内膜区血流量 【临床应用】【临床应用】 1.对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛对硝酸酯类不敏感

13、或疗效差的稳定性心绞痛; ; 2.变异性心绞痛变异性心绞痛不宜不宜应用：应用： -受体受体阻断阻断 受体相对占优势受体相对占优势易致冠状动脉收缩；易致冠状动脉收缩； 3.对心肌梗塞亦有效对心肌梗塞亦有效: :但心肌收缩力但心肌收缩力 , ,慎用慎用。 4. -受体阻断药和硝酸酯类合用：受体阻断药和硝酸酯类合用：选作用时间相近的药物选作用时间相近的药物 优点：优点：减慢心率减慢心率 缺点：缺点：心室容积增大心室容积增大 -受体阻断药受体阻断药 propranolol 硝酸甘油与普萘洛尔合用可增效，原因硝酸甘油与普萘洛尔合用可增效，原因 两药均可降低心肌耗氧量；两药均可降低心肌耗氧量； 普萘洛尔可

14、纠正硝酸甘油反射性引起普萘洛尔可纠正硝酸甘油反射性引起 的心率加快；的心率加快； 硝酸甘油可纠正普萘洛尔引起的心室硝酸甘油可纠正普萘洛尔引起的心室 容积增大；容积增大； 【不良反应及禁忌】【不良反应及禁忌】 1.1.心力衰竭：负性肌力心力衰竭：负性肌力, ,心室壁张力心室壁张力 ； 2.2.支气管扩张症；支气管扩张症； 3.3.变异性心绞痛；变异性心绞痛； 4.4.久用骤停：反跳现象；久用骤停：反跳现象； 5.5.慎或禁与维拉帕米合用：慎或禁与维拉帕米合用： -负性频率负性频率, , 负性肌力。负性肌力。 -受体阻断药受体阻断药 propranolol 【抗心绞痛作用及机制】【抗心绞痛作用及机

15、制】 1.降低心肌耗氧量：降低心肌耗氧量： 抑制抑制Ca2+内流内流心肌收缩力心肌收缩力, 心率心率; 血管扩张血管扩张血压血压 心耗氧量心耗氧量 2.舒张冠状血管：舒张冠状血管： 扩张冠脉中扩张冠脉中较大的输送血管较大的输送血管及及小阻力血管小阻力血管增加缺血区灌注增加缺血区灌注; 特别对于处于痉挛状态的血管有明显的解痉作用，同时改善侧特别对于处于痉挛状态的血管有明显的解痉作用，同时改善侧 枝循环枝循环 3.保护缺血心肌细胞保护缺血心肌细胞: 抑制抑制Ca2+内流内流 减轻心肌细胞内减轻心肌细胞内“Ca2+超载超载”保护作用。保护作用。 4.4.抑制血小板聚集抑制血小板聚集 【临床应用】【临

16、床应用】对稳定型，变异型及心肌梗塞都有效对稳定型，变异型及心肌梗塞都有效 钙拮抗药钙拮抗药 calcium antagonists 1. 硝苯地平：硝苯地平： 1）对）对变异性心绞痛最有效变异性心绞痛最有效，伴有高血压者尤为适用；，伴有高血压者尤为适用； 2）稳定型心绞痛亦有效）稳定型心绞痛亦有效; 3) 急性心肌梗塞急性心肌梗塞:与与 -受体阻断药合用受体阻断药合用, 疗效相加疗效相加, （反射性心率加快）反射性心率加快）; 2. 维拉帕米：维拉帕米： 1）对变异性心绞痛）对变异性心绞痛: 与硝酸酯类合用与硝酸酯类合用 2）对稳定型心绞痛：慎与）对稳定型心绞痛：慎与 -受体阻断药合用受体阻断药合用 均可显