第03章----解热镇痛药和非甾体抗炎药

1、第三章解热镇痛药和非甾体抗第三章解热镇痛药和非甾体抗 炎药炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti- inflammatory Agents 致痛物质致痛物质 神经末梢，导致疼痛神经末梢，导致疼痛 致炎物质致炎物质 解热、镇痛、消炎解热、镇痛、消炎 区别区别 分类分类 阿司匹林阿司匹林 Aspirin n 2-( 2-(乙酰氧基乙酰氧基) )苯甲酸；乙酰水杨酸苯甲酸；乙酰水杨酸 n 2-(Acetyloxy)benzoic acid n 无水操作无水操作 n 反应终点控制：反应终点控制：Fe3+ COOH OH 游离水杨酸、酚类、酯类游离水

2、杨酸、酚类、酯类 紫堇色紫堇色 OH n副反应产生的杂质副反应产生的杂质-乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐 COOH OCOCH3 + (CH3CO)2O OCOCH3 O OCOCH3 OO 是引起引起哮喘是引起引起哮喘, ,荨麻疹的过敏原物质，荨麻疹的过敏原物质， 限量控制在限量控制在0.003%0.003%以下。以下。 n 水解性水解性 阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子 中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。 n 酸性，可作为酰化试剂酸性，可作为酰化试剂 COOH OH COOH OCOCH3 CH3COOH O 醌类

3、（有色）醌类（有色） 颗粒、温度、湿颗粒、温度、湿 度、度、pHpH片剂润滑片剂润滑 剂剂 n具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。 临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌 肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎 的首选药物。的首选药物。 n对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板 中血栓素（中血栓素（TXA2TXA2）的合成。而）的合成。而TXA2TXA2具有血小板聚具有血小板聚 集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，

4、本集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本 品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。 n 游离游离-COOH-COOH，酸性，酸性， n PGPG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌） n 血栓素合成受阻血栓素合成受阻 CH3N H O H3CO CH3N H O CH3N H O HO N N-(4-(4-羟基苯基羟基苯基) )乙酰胺乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 醋氨酚（醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛），扑热息痛 CH3N H O HO 化学名化学名 本品本品 水解水解 H2NOH重氮

5、化偶合反应重氮化偶合反应 本品本品 Fe3+ 蓝紫色蓝紫色 分为五个结构类型：分为五个结构类型： CH2COOH NH ClCl COOH NH ClCl CH3 区别甲氯芬那酸区别甲氯芬那酸 性状：性状： 鉴别：鉴别： CH2COOH NH ClCl n在在20世纪世纪50年代，考虑到年代，考虑到5-羟色胺（羟色胺（5-HT）是炎症反）是炎症反 应中的一个化学致痛物质，应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨羟色胺的生物来源与色氨 酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者 希望在希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。羟

6、色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。 色氨酸色氨酸 5-5-羟色胺羟色胺 N H HO NH2 N H HO NH2 COOH n后利用炎症的动物模型，筛选了合后利用炎症的动物模型，筛选了合 成得到的成得到的350个吲哚类衍生物，从个吲哚类衍生物，从 中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛 (lndomethacin)。 N H3CO OH O CH3 O Cl 吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacin N H3CO OH O CH3 O Cl 代表药物：代表药物： n2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸；乙酸； n1

7、-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H- indole-3-acitic acid N H3CO OH O CH3 O Cl n抗炎活性比可的松强抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强倍，比保泰松强 2.5倍倍 n吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设 想的对抗想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗，而是和其它大多数抗 炎药物一样，作用于环炎药物一样，作用于环 氧合酶，抑制前列腺素氧合酶，抑制前列腺素 的生物合成。的生物合成。 N H3CO OH O CH3 O Cl n鉴别：本品有吲哚环，可与新鲜的香草醛鉴别：本品有吲哚环，可与

8、新鲜的香草醛 盐酸液供热，呈玫瑰紫色。盐酸液供热，呈玫瑰紫色。 n性状：本品为类白色或微黄色结晶性粉末，性状：本品为类白色或微黄色结晶性粉末， 在水中几乎不容，但可溶于氢氧化钠、碳酸在水中几乎不容，但可溶于氢氧化钠、碳酸 钠溶液。钠溶液。 n应用：本品对炎症性疼痛作用显著，对痛风应用：本品对炎症性疼痛作用显著，对痛风 性关节炎疗效较好。性关节炎疗效较好。 n临床应用临床应用 n副作用：本品具有较强的酸性（副作用：本品具有较强的酸性（pKa 4.5） 对胃肠道刺激性较大，对肝脏和造血系统亦对胃肠道刺激性较大，对肝脏和造血系统亦 有损害作用。有损害作用。 五、芳基烷酸类五、芳基烷酸类 v是一大类药

9、物，已上市的药物有数十种是一大类药物，已上市的药物有数十种 v通常分成通常分成芳基乙酸芳基乙酸和和芳基丙酸芳基丙酸两类两类 异丁芬酸异丁芬酸布洛芬布洛芬 OH O H3C CH3 CH3 CH2COOHCH2CH H3C H3C v20世纪世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲 哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基 乙酸类结构。乙酸类结构。 v发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。 CHCH2CH H3C H3C CH3 COOH 布洛

10、芬布洛芬 CH2COOHCH2CH H3C H3C 4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸 19661966年用于临床年用于临床 镇痛消炎药镇痛消炎药 肝脏毒性肝脏毒性 作用增强作用增强 副作用降低副作用降低 布洛芬布洛芬 lbuprofen 2-(4-异丁基苯基异丁基苯基)丙酸丙酸 n（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid OH O H3C CH3 CH3 布洛芬布洛芬 lbuprofen 2-(4-异丁基苯基异丁基苯基)丙酸丙酸 n（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid OH O H3C CH3 CH3 性状：性状： 本

11、品为白色结晶或结晶性粉末，不溶于水，但可本品为白色结晶或结晶性粉末，不溶于水，但可 溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液。溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液。 OH O H3C CH3 CH3 鉴别：鉴别： 本品与二氯亚砜反应，再与乙醇成酯后，可与盐本品与二氯亚砜反应，再与乙醇成酯后，可与盐 酸羟胺及三氯化铁在酸性条件下发生异羟肟酸铁酸羟胺及三氯化铁在酸性条件下发生异羟肟酸铁 反应，生成红色至暗红色的异羟肟酸铁。反应，生成红色至暗红色的异羟肟酸铁。 临床应用：临床应用： 本品消炎作用与阿司匹林像是，但副作用相本品消炎作用与阿司匹林像是，但副作用相 应较小，可用于风湿性及类风湿关节炎和骨关应较小，可用于风湿性及类风湿

12、关节炎和骨关 节炎等的治疗。节炎等的治疗。 OH O H3C CH3 CH3 构效关系构效关系 Ar OH O S构型构型 引入甲基或乙基引入甲基或乙基 非共平面间位非共平面间位F， Cl，活性增强，活性增强 对位可以取代对位可以取代 芳基、杂环、脂环等芳基、杂环、脂环等 萘普生萘普生 Naproxen OH O H3C CH3 CH3 性状：性状： 本品为白色结晶性粉末，不溶于水，可溶于本品为白色结晶性粉末，不溶于水，可溶于 氢氧化钠及碳酸钠溶液，与布洛芬的化学性质氢氧化钠及碳酸钠溶液，与布洛芬的化学性质 相似。相似。 OH O H3C CH3 CH3 临床应用：临床应用： 本品有一定的镇痛

13、剂抗感染作用，对关节炎本品有一定的镇痛剂抗感染作用，对关节炎 疼痛、肿胀和活动受限均有缓解作用。疼痛、肿胀和活动受限均有缓解作用。 六、苯并噻嗪类六、苯并噻嗪类 v又称昔康类又称昔康类（Oxicams） v基本结构：基本结构：1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪 杂环或芳杂环杂环或芳杂环 -CH3活性最强活性最强 S N OH CONHR1 R2 O O S N CH3 N H N OOH O O 吡罗昔康吡罗昔康 (Piroxicam ) N S NO CH3 N SCH3 S 舒多昔康舒多昔康 (Sudoxicam) 伊索昔康伊索昔康 （Isoxicam） 美洛昔康美洛昔康 （Meloxicam） 噻吩昔康噻吩昔康 （Tenoxicam） 吡罗昔康吡罗昔康 Piroxicam n2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪- 3-甲酰胺甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛喜康二氧化物；炎痛喜康 n4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2- benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide S N CH3 N H N OOH O O 性状：性状： 本品为类白色或微黄绿色的结晶性粉末；在本品为类白色或微黄绿色的结晶性粉末；在