从指南变迁看HER2阳性早期乳腺癌规范诊疗P-HER-2016.03-038 Valid Until 2018.03.

1、从指南变迁看HER2阳性早期乳腺癌诊疗规范 本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促 进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参 考。P-HER-2016.03-038 Valid Until 2018.03 主要内容 l 从HER2被发现到今天 l HER2检测的指南变迁 l HER2阳性早期乳腺癌治疗指南变迁 主要内容 l 从HER2被发现到今天 l HER2检测的指南变迁 l HER2阳性早期乳腺癌治疗指南变迁 从HER2到曲妥珠单抗 HER2过表达与侵袭性 程度更高的表型相关4 1987 抗HER2单克隆大鼠 抗体被人源化：曲妥珠单抗6 1992 HER2基因被克隆2 乳腺癌

2、中发现过表达的HER2蛋白3 1985 发现HER2/neu 基因1 19841989 抗HER2单克隆 老鼠抗体研发成功5 开始曲妥珠单抗的 临床研究 19931995 1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924. 3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182. 5. Huzdia

3、k RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289. 曲妥珠单抗，从临床试验到临床实践 1998 美国批准 HER2阳性MBC1 20102000 欧盟批准: HER2阳性 MBC2 2012/20132011 持续时间的研究 结果：HERA 2年； PHARE 6 vs. 12个月 2006 欧盟/美国批准 HER2阳性EBC3，4 1.Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-79

4、2. 2. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274. 3. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672. 晚期(2000年H0648g及2005年M77001研究 曲妥珠单抗确立了在晚期乳腺癌标准治疗的地位 辅助：NASBP-31、 NCCTG N9831、 BCIRG006 和 HERA 2005年后几项研究相继公布， 证实了曲妥珠单抗1年辅助治疗的地位 辅助：辅助研究长期 随访结果公布，曲妥 珠单抗在辅助治疗的 地位逐渐稳固 欧盟/美国批准: HER2阳性MG

5、C 2002年 赫赛汀中国上市 与此同时，曲妥珠单抗抗HER2作用机制的认 识不断的加深 下调HER2基因，干扰下游信号传导， 阻止p95HER2形成 激活免疫反应细胞的细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖细胞毒性(CDC)，诱导凋亡 通过诱导抗血管生成因子及抑制促血管 生成因子抑制血管生成 抑制金属蛋白酶活性，抑制HER2受体 胞外段裂解释放 减少细胞周期蛋白D1的表达，诱导 p27kip1-cdk2复合物形成，使细胞停留于 G1期 Nahta R,et al. Cancer letters.2006;232(2): 123-138. 靶向治疗改写了HER2阳性乳腺癌的预后 复发风险比 复发风

6、险比 自诊断后时间(年)自诊断后时间(年) 1986-19922004-2008 ER+/HER2- ER+/HER2+ ER-/HER2+ ER-/HER2- ER+/HER2- ER+/HER2+ ER-/HER2+ ER-/HER2- Cossetti RJ et al. JCO 2014 doi:10.1200/JCO.2014.57.2461 基于肿瘤亚型和诊断年限的复发风险比： 基于英国哥伦比亚人群的数据 HER2阳性患者发病率 (不接受曲妥珠单抗治疗) ) 27,72727,727 20,000 18,000 16,000 14,000 12,000 10,000 8,000 6

7、,000 4,000 2,000 0 2000 2005 2010 2015 曲妥珠单抗辅助治疗的出现 免于疾病复发的患者 年年 循证医学证据： 曲妥珠单抗改变HER2阳性乳腺癌患者预后 Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-8 2008. ASCO Annual Meeting, Chicago, #6589. MD Anderson数据库 一项回顾性分析，评价曲妥珠单抗是否改善HER2阳性转移性乳 腺癌患者预后(对比HER2阴性患者)，1991-2007年间入组2091 例HER2状态已知的患者主要评价

8、指标为OS，中位随访16.9个月 1年OS HER2-(n=1782) 75.1% HER2+ 无H治疗(n=118) 70.2% HER2+ H治疗(n=191) 86.6% P=0.028 2008年ASCO大会一项报告，评价了曲妥珠单抗辅助治疗在 早期乳腺癌的长期疗效，预测在2005-2015欧盟的5个主要国 家中乳腺癌复发情况 真实世界回顾性分析：曲妥珠单抗应用于临 床后HER2阳性早期乳腺癌预后显著改善 所有患者HR阴性患者 HR阳性患者 Vici P, et al. Breast Cancer Res Treat 2014;147(3):599-607. 5年RFS 5年RFS5年

9、RFS 5年OS 5年OS5年OS TETROHER研究：真实世界多中心观察性分析，比较HER2阳性早期乳腺癌患者在前赫赛汀时代与赫赛汀时代的预 后，入组10家意大利肿瘤中心的925例的患者，A组(352例)为仅接受辅助化疗的患者，B组(573例)为接受辅助化 疗及赫赛汀治疗的患者，主要评价指标为RFS及OS，中位随访时间A组65个月，B组102个月 今天，国际指南一致推荐 曲妥珠单抗是HER2(+)乳腺癌辅助治疗的基石 目前全球临床应用最广泛的指南与NCCN指南共同构成了当今乳腺癌治 疗的基本框架 欧洲肿瘤内科学会 美国临床肿瘤学会 主要内容 l 从HER2被发现到今天 l HER2检测的指

10、南变迁 l HER2阳性早期乳腺癌治疗指南变迁 要求更严格ASCO/CAP及中国HER2检测指南 更新：原发灶及转移灶均应接受HER2检测 主题2007 年推荐2013 年推荐 待测 标本 所有原发乳腺癌标本和转移灶 标本中至少应有一处接受 HER2检测 所有新诊乳腺癌患者均必须行 HER2 检测。 如果可获得相应组织样本，随后发 展为转移性疾病的患者应进行转移 灶HER2 检测。 复发转移灶也应进行HER2检测 ASCO/CAP 2013.Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2013 Nov 1;31(31):3997- 4013. ASCO/CAP 2007.Wo

11、lff AC, et al. J Clin Oncol. 2007 Jan 1;25(1):118-45. 乳腺癌HER2检测指南(2014版).中华病理学杂志2014;43(4):262-267 IHC检测流程和判读标准更加准确 ASCO/CAP指南变迁 l 2013版 CAP 指南 2007版：30% 2007版：任何比例 2007版：无染色 ASCO/CAP 2013.Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2013 Nov 1;31(31):3997-4013. ASCO/CAP 2007.Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2007 J

12、an 1;25(1):118-45. ISH检测流程和判读标准更加准确 ASCO/CAP指南变迁 l 2013版 双探针 2007版：截断值为1.8和2.2 2007版：双探针检测体系仅根据 HER2/CEP17比值评判最终结果。 2013版：需要结合HER2拷贝数 评判最终结果。 ASCO/CAP 2013.Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2013 Nov 1;31(31):3997-4013. ASCO/CAP 2007.Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2007 Jan 1;25(1):118-45. ISH判读标准：HER2拷贝

13、数和非整倍体更新 l 越来越多研究和专家认为，单纯通过HER2/CEP17比值，并不能完全 准确地判断HER2状态；考察HER2拷贝数同样甚至更加重要。 ASCO/CAP 2013.Data supplement. Tse CH, et al. J Clin Oncol. 2011 Nov 1;29(31):4168-74. CEP17增高的病例中， 单纯使用HER2/CEP17 比值会导致HER2阳性 患者误诊为阴性 而CEP17缺失的病例， 则会出现假阳性 HER2判定标准的更新： 让更多HER2阳性患者能接受并获益于抗HER2治疗 ASCO/CAP 2013.Data supplemen

14、t. 中国HER2检测指南也做出了相应的更新：ISH 评分标准更准确 ISH，双探针 HER2拷贝数和非整倍体 ASCO/CAP 2007.Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2007 Jan 1;25(1):118-45. 乳腺癌HER2检测指南(2014版).中华病理学杂志2014;43(4):262-267 乳腺癌HER2检测指南(2009版)中华病理学杂志, 2009(12):836-840 新版指南中， HER2/CEP1710%) 的计数值（包括计数的细胞总数、 HER2拷贝数、CEP17数值、 HER2/CEP比值），并报告扩增 细胞群占所有浸润癌细胞的

15、比例。 中国HER2检测指南2014 ASCO/CAP指南变迁 主要内容 l 从HER2被发现到今天 l HER2检测的指南变迁 l HER2阳性早期乳腺癌治疗指南变迁 St Gallen专家共识 2001-2016 St Gallen专家共识 HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗推荐变迁概览 2001 200520072011 20132015 基于在晚期的卓 越疗效，专家组 对曲妥珠单抗在 辅助治疗的作用 表示期待，但不 推荐在临床研究 以外使用 2005年HERA研究及NSABP-B- 31和NCCTG-N9831 合并分析研究结果相继公布 大会报道了曲妥珠单抗辅助治疗在 各研究中的疗效 基于

16、临床研究结果发布， 2006年组委会发布 HER2状 态作为风险分级必须考虑的参 数的共识 正式推荐添加曲妥珠单抗于 HER2阳性辅助化疗 但对于小肿瘤(2cm G2/G3 有脉管侵袭 HER2过度表达 年龄35岁 或pN+ (N1-3) 且HER2-阴性 pN+ (N1-3)且HER2 过度表达或pN+ (N4) 风险分级 治疗方案推荐低风险中度风险高风险 内分泌治疗或不治疗内分泌治疗敏感:内分泌治疗敏感: 内分泌治疗 或化疗后内分泌治疗 适当时使用曲妥珠单抗 化疗后内分泌治疗 适当时使用曲妥珠单抗 内分泌治疗敏感性不确定:内分泌治疗不敏感: 化疗后内分泌治疗 适当时使用曲妥珠单抗 化疗 适

17、当时使用曲妥珠单抗 内分泌治疗不敏感: 化疗 适当时使用曲妥珠单抗 St Gallen 2007 HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗热点问题St Gallen 专家共识变迁：讨论曲妥珠单抗辅助治疗与小肿瘤 2011年年 2013年年 2015年年 St Gallen 2011-2015 Is trastuzumab，a standard adjuvant treatment for HER2 positive phenotype? Yes:100.00% No: 0.00% A:0.00% HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗热点问题St Gallen 专家共识变迁：曲妥珠单抗辅助治疗疗程 在医保完善的

18、地区，曲妥珠单抗 疗程1年？ 是 25.6% 否 62.8% 放弃 11.6% 在资源短缺的地区，曲妥珠单抗 疗程可1年？ 是 4.7% 否83.7% 放弃：11.6% 曲妥珠单抗辅助治疗疗程应为？ 1年 100% 1年 0% 2011年年 2013年年 St Gallen 2011-2015 2011年St Gallen共识总结： 1. 如果可行，1年曲妥珠单抗最优 2. 对于资源短缺(无法完成1年治疗) 的地区，可给药2mm的转移灶) 肿瘤 1cm 肿瘤 0.6-1.0cm 肿瘤 0.5cm 或微浸润 考虑辅助内分泌治疗 辅助化疗+曲妥珠单抗(2B类) 辅助内分泌治疗 或辅助化疗+曲妥珠单

19、抗(2B类 )随后内分泌治疗 辅助内分泌治疗 辅助化疗+曲妥珠单抗 辅助内分泌治疗 +辅助化疗+曲妥珠单抗(1类) 辅助内分泌治疗 +辅助化疗+曲妥珠单抗(1类) 见随访 (BINV-16) pN0 pN1mi 全身辅助治疗-激素受体阴性-HER2-阳性疾病 组织学: 导管 小叶 混合 化生型 pT1, pT2或pT3; 以及pN0或pN1mi (腋窝淋巴结转移灶 2mm) 淋巴结阳性(1个或多个同侧腋窝淋 巴结有1个或多个2mm的转移灶) 肿瘤 1cm 肿瘤 0.6-1.0cm 肿瘤 0.5cm 或微浸润 考虑辅助化疗+曲妥珠单抗(2B类) 考虑辅助化疗+曲妥珠单抗 考虑辅助化疗+曲妥珠单抗

20、 辅助化疗(1类)+曲妥珠单抗(1类) 辅助化疗+曲妥珠单抗(1类) 见随访 (BINV-16) pN0 pN1mi NCCN BC 2016.V1 CBCS 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 CBCS 2007-2015 辅助曲妥珠单抗适应症：越来越明确(肿瘤大小)和细化 2007 2008 2011 2013 2015 肿瘤1cm明确推荐; 0.5cm-1cm考虑使用 中国专家 对0.5cm以下不推荐 2011年开始 肿瘤1cm明确推荐; 0.5cm-1cm考虑使用 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 2007-2015 CBCS 2007-2015 始终推荐曲妥珠单抗用于辅助治疗 并设立了

21、单独的HER2阳性乳腺癌共识 延迟使用可 获益 延迟使用可 获益 延迟使用可获 益，中位延迟 时间：23个月 (HERA研究对照组交叉 至曲妥珠单抗组数据) 2007 2008 2011 2013 2015 初始未接受曲妥珠单抗 辅助治疗患者延迟使用 曲妥珠单抗治疗推荐： 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 2007-2015 CBCS 2007-2015 含曲妥珠单抗辅助治疗疗程：1年是标准 不推荐短程(9周) 和2年 不推荐短程(6周)和2 年 不推荐短程(6 周)和2年 2007 2008 2011 2013 2015 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 2007-2015 小结：2005-

22、2016国内外权威指南 HER2阳性早期乳腺癌治疗认识不断加深 (新)辅助治疗适应症及获益人群越来越清晰 抗HER2治疗方案及药物越来越优化及规范 总结与展望 l 过去十几年间，随着临床研究的不断推进和对机制认识的 不断加深，国内外权威指南对HER2阳性早期乳腺癌治疗越 来越规范和全面 l 曲妥珠单抗标准辅助治疗始终被权威指南推荐 l 规范的诊断和治疗能有效改善HER2阳性早期乳腺癌的预后， 而目前国内HER2阳性早期乳腺癌诊疗仍不规范 l 需医师和患者共同努力，让更多HER2阳性乳腺癌患者得到 规范的诊疗从而改善预后 赫赛汀简明产品信息 【药品名称】通用名：注射用曲妥珠单抗；商品名：赫赛汀Herceptin；英文名：Trastuzumab Injection；汉语拼音： Zhusheyong Qutuozhu Dankang 【规 格】440 mg(20 ml)/瓶。 【适 应 症】HER2 阳性转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西 他赛联合，用于未接受化疗的转移