医学交流课件：布地奈德与特布他林的联合优势

1、布地奈德与特布他林的联合优势 仅供医学专业人士参考 令舒、博利康尼的使用请详见产品说明书 402.842,022 EXP: 2015/6/6-2016/6/5 布地奈德的药理学特性 吸入型糖皮质激素的药理学特性 吸入型糖皮质激素 (Inhaled Corticosteroid) 受体亲和力 肺部沉积率 水溶性 与肺组织结合 抗炎作用 分布量(Vd) 首过效应 半衰期 生物利用度 卞如濂. 吸入型糖皮质激素的药理学特性. 中国实用儿科杂志, 2000, 15(7): 440-1. 吸入给药 布地奈德局部抗炎作用强 药物 水溶性 (mg/ml) 相对亲脂性 log K(0) GSC受体亲和力 皮肤

2、变白作用 大鼠人肺 全身用 氢化可的松 2902.810.13 强的松龙2002.410.1 地塞米松1002.61*11 局部用 BDP/BMP0.1/104.9/4.42.3/15.30.4/13.5600/450 布地奈德143.77.89.4980 氟替卡松0.14.518181200 *卞如濂 2004年五月版 *以地塞米松的强度为1 局部抗炎强度为 地塞米松的980倍 布地奈德清除快 清除率 (升/小时) 分布容积( 升) 半衰期 (小时) 溶散率 氢化可的松18.0341.6 甲泼尼龙21.0662.6 地塞米松16.81004.5 曲安西龙371032.0慢 氟尼缩松58961

3、.6快 布地奈德841832.8快 氟替卡松693187.8慢 Hochhaus G et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic aspects of aerosol therapy using glucocorticoids as a model.J Clin Pharmacol 1997; 37:881892. 清除率：大多数ICS通过肝脏清除，清除率越低，越容易蓄积。 分布容积：药物的分布量可由药物的分布容积（VD）来衡量，VD越大，分布越广。比如氟替 卡松的VD较大，在体内的分布就广，特别是在脂肪组织中分布量大。反复应用时，组织内有 蓄积作用。 半衰期

4、：药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，半衰期长的药物说明它在体内消除慢。 溶散率：吸入ICS在肺部溶散进入细胞的速率。溶散率越快，虽然反映了ICS沉积到肺部后，能 越快进入细胞与受体结合，但是也反映了药物能越快通过血循环而被清除。 反复使用布地奈德在全身组织中无明显蓄积 250 200 150 100 50 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 血浆 全身组织 首剂后时间(小时) 药物量(ug) 血浆和组织都 没有明显蓄积 Klln A et al. Drug disposition analysis: a comparison between budesonid

5、e and fluticasone. J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003;30:239-56. 这项交叉设计的研究对研究者同时静脉和吸入给药，静脉给药的数据根据药物分布分析获得，在21个受试者，13例健康志愿者和8例轻度哮喘患者中，静脉给药每次200g， 10min。布地奈德100ug, bid. 反复吸入用药后观察血浆与组织内药量变化。 特布他林的药理学特性 短效支气管舒张剂（SABA）的药理学特性 SABA(short- acting 2- agonists) SABA与SAMA比，支 气管舒张作用快而强， 尤其是对小气道的作用 比较强 在SABA中，特布他林

6、 与沙丁胺醇比，支气管 舒张维持作用强，心血 管副作用少 特布他林与沙丁胺醇比， 2作用（支气管舒张） 强3 特布他林与沙丁胺醇比， 1作用（心血管副作用） 弱4 SABA与SAMA比，支 气管舒张作用快而强1 SABA与SAMA比，对 小气道的作用比较强2 1.Pakes GE, et al.Drugs. 1980 ;20(4):237-66. 2.van Haren EH,et al. Eur Respir J. 1991 Mar;4(3):301-7. 3.Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6. 4.王志强. 等. 儿科药

7、学杂志, 2012, 18(2): 47-50. 体外实验: 特布他林对2受体的作用 结论：特布他林产生的支气管扩张效应与异丙肾上腺素等效时其浓度只有异 丙肾上腺素浓度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效浓度高达9倍，因此特布他林对 2受体的作用（支气管扩张作用）比沙丁胺醇强 Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6. 受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较 激动剂 等效浓度 （异丙肾上腺素=1） 起效时间 （Ot50min） 恢复时间 （Rt50min） 例数 SABA比SAMA起效更快，作用更强 Pakes GE, et al. Ip

8、ratropium bromide: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in asthma and chronicbronchitis. Drugs. 1980 ;20(4):237-66. 短效2受体激动剂的起效时间为数分钟，达峰时间仅为30分钟，而异丙 托溴铵的起效时间为半小时，达峰时间需1.5小时，因此在支气管哮喘急 性发作早期起支气管舒张作用的主要是SABA *表示两组 间P0.05 吸入40g的异丙托溴铵或200g沙丁胺醇对FEV1的作 用 特布他林较沙丁胺醇支气管扩张作用更持久 1

9、.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229 在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随 机吸入增加剂量的沙丁胺醇(先给0.1mg+30分钟后再给0.2mg) 或特布他林(先给0.25mg+30分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过 动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及FEV1等观察药物 疗效 特布他林与沙丁胺醇2次给药后 PEFR变化1 结论：在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩 张作用即可显著

10、增加。特布他林有一个更显著增大的持 续效应：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小时PEFR 值显著大于沙丁胺醇。 特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化2 FEV1变化（L) 时间（分钟） 结论： 第3、4小时的FEV1值特布他林比 沙丁胺醇更显著增大 在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予 250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，观 察给药后4小时内的FEV1变化 P=0.02 P=0.05 特布他林 沙丁胺醇 特布他林 沙丁胺醇 小时 30MIN 第1次吸入 单倍剂量 第2次吸入 单倍剂量 PEFR的改变（L/min) (n=12)(n=12) 常用SABA对1受体激动作用的比较

11、 1.程兆忠,等. 山东医药. 1999; 39(20):44-45 2 王志强,等. 儿科药学杂志. 2012, 18(2): 47-50. 1受体2受体 1受体产生的心血管副作用1 特布他林：异丙肾上腺素羟异丙肾上腺素氯丙那林 非诺特罗特布他林 布地奈德与特布他林 联合药理学优势：抗炎解痉 气道炎症是影响肺功能的主要病理改变之一 行气管插管吸入全麻的患者，多种因素对气道的刺激，可 诱发气道痉挛、炎症和水肿。 老年患者、合并呼吸系统疾病患者（如：COPD），有吸 烟史的患者气道局部防御能力较低，术后较易出现急性或 慢性气道炎症反应。 气道炎症反应使平滑肌张力增高，气道黏膜水肿，气道口径减小，

12、呼吸系统 顺应性下降，从而影响肺功能。 房洁渝等.中华麻醉学杂志2005;25:714-5. B.D.Woods and R.N.Sladen, Perioperative considerations for the patient with asthma and bronchospasm, British of Journal of Anaesthesia, 2009; 103: i57-i65 反应性高张高阻状态 反应性高张高阻状态客观 普遍存在，气道阻力增高是 反应性高张高阻状态的核心， 也是引起围手术期肺部并发 症的主要原因之一。 存在高危因素的患者，迷 走神经张力增高、气道炎症 反

13、应导致气道高反应、气道 狭窄以及气道阻力增高，并 引起一系列围手术期肺部并 发症。 Chin J Thorac Cardiovasc Surg, September 2011, Vol.27 No.9 1.P.J. Barnes. Eur Respir J 2002; 19: 182191 2.Cristiana Stellato. Proc Am Thorac Soc. 2004; 1(3): 255263. 3.Bousquet et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1720-1745. 促进气道细胞膜 上 2受体合成1 缓解支气管痉挛 加强

14、激素 受体敏感性1 速效 2 受体激动剂 高剂量 吸入激素 舒张气道平滑肌 抑制气道高反应性 非基因作用2 减少局部微血管渗漏3 控制气道非特异性炎症3 抗炎解痉 ICS与SABA的协同作用 布地奈德与特布他林 联合临床优势：改善肺功能 肺功能检查 医学计量测试技术（计量仪计算机）： 其原理是通过对呼吸容量、流速、压力等的测定和呼吸 气体成分的分析，了解呼吸系统器官、组织的功能状 态。 肺功能检查的基本物理参数各式肺功能仪器 容量（Volume，V；Capacity，C） TV、RV、FRC、FVC、TLC 流速/流量（Flow，F、V） PEF、MMEF、V50、V75 压力（Pressur

15、e，P） Plmax、Pemax 时间（Minute，min；Second，sec） FEV1.0、MVV 气体分析（Concentraion、Fiction） N2、He、CO、O2、CO2、 朱蕾, 李丽. 中华结核和呼吸杂志 2012;35(2):158-160. 肺功能测定内容及方法 肺容量测定：慢肺活量、氮冲洗法、氦稀释法、体积描计法 肺通气功能测定：静息通气量、分钟通气量、时间肺活量 肺换气功能测定： 弥散功能（一口气法、重复呼吸法、慢呼气法） 血气分析 气道阻力测定：体积描计法、强迫振荡法、口腔阻断法 支气管反应性测定：支气管激发试验、支气管扩张试验 气体分布测定：闭合气量、核素

16、肺通气功能 运动心肺功能测定：平板运动、踏车运动、上楼运动、手臂运动 呼吸肌肉功能：力量、耐力、肌电 1.郑劲平. 中国医疗器械杂志. 1999;5:284-288 2.朱蕾, 李丽. 中华结核和呼吸杂志 2012;35(2):158-160. 肺功能检查的临床意义 筛查目的：评估职业或环境接触对呼吸系统的危害 诊断目的：诊断是否存在肺部疾病 评价已知肺部疾病的严重程度与进展 评估治疗效果或不良反应（如正在使用支气管扩张剂或 放皮质激素） 评估麻醉和外科手术风险 中华医学会呼吸病学分会肺功能专业组.中华结核和呼吸杂志 2014;37(6):402-658 肺功能检查是慢性气道疾病诊断的重要标准

17、 慢性阻塞性肺疾病 是一种常见的以 持续气流受限为特征 的疾病。气流受限进 行性发展，与气道和 肺对有毒颗粒或气体 的慢性炎症反应增强 有关。急性加重和合 并症对患者的严重程 度产生影响2 GOLD 2015 肺功能检查 支气管哮喘 是一种异质性 疾病，通常以慢性 气道炎症为特征。 其定义包含随时间 不断变化的呼吸道 症状病史，如喘息， 气短，胸闷和咳嗽， 同时具有可变性呼 气流量受限1 GINA 2015 慢性阻塞性肺疾病全球防治创议 支气管哮喘全球防治创议 症状 呼吸困难 喘息 慢性咳嗽 咳痰 危险因素 吸烟 职业 空气污染 过敏原 1.GINA 2015 2.GOLD 2015 早期治疗

18、与肺功能改善 FEV1的每年增长（%预计值） Agertoft L 88:373-381 1010 8 8 6 6 4 4 2 2 0 0 2 22-32-33-53-55 5 吸入激素前的哮喘患病时间（年） 前瞻性对照研究，入选216例哮喘患儿，前1-2年未使用布地奈德，之后的3-6年吸入布地奈德。62例对照组患者使用茶碱、 2受体激动剂和色甘酸钠治疗，但未吸入激素，同样随访3-7年。主要观察布地奈德对哮喘儿童肺功能及生长发育的作用。 布地奈德可有效改善 慢阻肺合并肺癌手术患者的肺功能（FEV1） 一项前瞻性随机对照研究，纳入46例慢阻肺合并肺癌患者，布地奈德组(n=24)给予布地奈德、支气

19、管舒张剂（噻托溴铵/福莫特罗），对照组(n=22)给 予支气管舒张剂（噻托溴铵/福莫特罗），均治疗1周，主要终点是观察患者肺功能（FEV1等）的改善 Servet Blkbas,et al. European Journal of Cardio-thoracic Surgery. 2011;39:995-1000. 0.3 0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 布地奈德组(n=24)对照组(n=22) 治疗前后FEV1的改变 治疗前后FEV1的变化(L) P0.02 结果： 布地奈德组比对照组，治疗前后的FEV1升高更为显著（ P=0.02） P=0.02 雾化吸入布地奈德改善哮

20、喘患者肺功能 布地奈德吸入给药后的FEV1改变1 Engel T,et al. Allergy. 1991 Oct;46(7):547-53. 一项随机双盲交叉对照研究，30例成人哮喘患者入组，吸入一次剂量为1600g的布地奈德或安慰剂，主要观察9小时内每小时的 FEV1等肺功能改变 雾化吸入特布他林可改善哮喘患者肺功能 特布他林吸入给药的FEV1改变 A Guide to Aerosol Delivery Devices（2009） Arzu Ari,et al. A Guide to Aerosol Delivery Devices for Respiratory Therapists .

21、2rd ed 2009 6例健康成人、2例过敏性哮喘，分别使用特布他林不同剂量进行皮下注射、口服、MDI吸入治疗，观察FEV1的改变 在布地奈德的基础上加用特布他林，可以增加肺功能的改善 一项自身对照研究，选择14例运动性哮喘儿童为研究对象，每天吸入布地奈德2次/日，在第1天，第1周时和第4周时分别临时吸入特布他林32.5g，观察基 线、治疗前后PEF等肺功能的变化 P0.05 Henriksen JM,et al. Am Rev Respir Dis. 1983 Dec;128(6):993-7. 结果：经布地奈德治疗1周后，PEF、FEV1、FEF25-75分别升高16%(p0.02)、

22、19%(P0.001)和28%(P0.001)。4周后呈进一步且显著的升高。特布他林可以 不同程度增加布地奈德对肺功能的改善作用。 静息时的肺功能 （%预估值） 布地奈德治疗时间 基线及治疗前 吸入特布他林32.5g15分 钟后 *=P0.05，*=P0.01，*=P0.001 在布地奈德雾化吸入的基础上，间歇使用特布他林对 静息肺功能的作用 布地奈德联合特布他林吸入治疗相对两药的单药治疗， 可以更显著改善哮喘症状 一项多中心、双盲、交叉对照研究，选择74例轻中度哮喘成人患者为研究对象，在一周的安慰剂治疗后，按随机顺序给予每天2次吸入布地奈德+特布他林、 特布他林、布地奈德，疗程4周。每天2次

23、记录症状评分、PEF等。 P0.05 结果：联合治疗比布地奈德单药或特布他林单药显著降低哮喘症状评分。 哮喘症状评分：0=无症状，1=轻度（可忍受），2=中度（对日常活动有干扰），3=重度（不能工作或活动） 布地奈德、特布他林及联合吸入治疗对哮喘症状评分的作用 Barnes PJ, OConnor BJ. Use of a fixed combination2-agonist and steroid dry powder inhaler in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1053-7. 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 安

24、慰剂联合治疗特布他林布地奈德 日间夜间 哮喘症状评分 P0.05 P0.01 小气道病变在支气管痉挛中起着重要的作用 Alfieri V,et al. Respiratory Research 2014;15:86. 一项纳入63例稳定的，轻中度哮喘患者的研究，旨在了解小气道功能和支气管高反应性的关联性， 结果显示，小气道阻力高和气道高反应性具有严格关联性。（FVC%和R5-R20 值：pre- (r = 0.451, p 0.001) 、post-MCT (r = 0.376, p 0.01)） 在支气管痉挛中，小气道阻力增加的程度比大气道更为明显 哮喘患者的气道阻力与健康志愿者的比较 健康

25、志愿者哮喘组 肺总阻力 中央气道阻力 外周气道阻力 吸入阻力(cmH2O/L/s)呼出阻力(cmH2O/L/s) *：p0.01 5例健康志愿者，10例哮喘患者(在 12个月内持续FEV170%预计值)， 分别使用导管头微压计测定肺总阻 力、中央气道阻力和外周气道阻力。 结论：哮喘患者的大气 道阻力在呼气时明显增 加（p0.01） ，而小气 道阻力在吸入和呼出时 均大幅增加（p0.01）。 Yanai M,et al. J Appl Physiol . 1992 Mar;72(3):1016-23. 小 结 布地奈德比地塞米松局部抗炎作用更强1 、比氟替卡松清除更快2、反复使 用布地奈德在全身

26、组织中无明显蓄积3 在短效支气管舒张剂中，SABA比SAMA起效快、作用强4；在SABA中， 特布他林比沙丁胺醇维持作用强5,6、心血管副作用少7 SABA(特布他林)与BUD联合使用，在抗炎的同时解除支气管痉挛8，具有 协同作用9 对于哮喘患者，布地奈德可有效改善FEV110，特布他林可有效改善FEV111， 布地奈德联合特布他林雾化吸入可以增加肺功能的改善12 1.卞如濂. 2004年五月版 2.Hochhaus G et al.J Clin Pharmacol 1997; 37:881892. 3.Klln A et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn.200

27、3;30:239-56. 4.Pakes GE, et al.Drugs. 1980 ;20(4):237-66. 5.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376. 6.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229 7.王志强,等. 儿科药学杂志. 2012, 18(2): 47-50. 8.Bousquet et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1720-1745. 9.P.J. Barnes. Eur Respir J 2

28、002; 19: 182191. 10.Engel T,et al. Allergy. 1991 Oct;46(7):547-53. 11. Arzu Ari,et al. A Guide to Aerosol Delivery Devices for Respiratory Therapists .2rd ed 2009 12.Henriksen JM,et al. Am Rev Respir Dis. 1983 Dec;128(6):993-7. 普米克令舒简明处方资料 API 【适应症】 治疗支气管哮喘。 可替代或减少口服类固醇治疗。 建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈

29、德混悬液。 【用法用量】 使用方法详见“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混悬液。 如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。 吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量 为标示量的4060%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多 数雾化器，适当的药液容量为24毫升。 吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬 浮，则应丢弃。 起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量： 成人：一次12mg，一天二次。 儿童：一次0.51mg，一天二次。 维持剂量 维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。 建议剂量： 成人：一次0.51mg，一天二次。 儿童：一次0.250.5mg，一天二次。 普米克令舒简明处方资料 API 【不良反应】 在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。 常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临床研究，共计945名年 龄在12个月到8岁患者（其中12个月至2岁患者98名，2至