《结缔组织病》

1、1 结 缔 组 织 病 北京大学第三医院皮肤科 谢志强 2 结缔组织病 connective tissue disease 是指与免疫有关侵犯多系统的组织、器官 中疏松结缔组织胶原纤维和基质的一组疾 病，属于自身免疫性疾病的范畴。患者病 变组织中有淋巴细胞浸润，血清中可测出 多种自身抗体。应用糖皮质激素免疫抑制 剂治疗有效。主要包括：红斑狼疮、皮肌 炎、硬皮病。 3 红 斑 狼 疮 Lupus Erythematosus 4 一 概 念 红斑狼疮是一组以累及皮肤及多脏器损 害为特点的自身免疫性结缔组织病，是 一组病谱性疾病。 Lupus erythematosus root designati

2、on LE as clinical spectrum 5 分 类 1.盘状红斑狼疮（Discoid Lupus Erythematosus ,DLE） 2.亚急性皮肤型红斑狼疮 （Subacute Cutaneous lupus Erythematosus,SCLE） 3.系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus.SLE） 6 LE-specific skin disease Acute cutaneous LE(ACLE) Subacute cutaneous LE(SCLE) Chronic cutaneous LE(CCLE) The essence of

3、 LE is in its heterogeneity Focus on the cutaneous features Especially the LE-specific skin lesions 7 Historic aspects Cazenave is credited for first using the term Lupus erythemateaus in 1851 to distinguish cutaneous LE from cutaneous tuberculosis(lupus vulgaris) Skin disease is the second most fre

4、quent clinical manifestation of LE after joint inflammation 8 二 临床表现 9 1.盘状红斑狼疮 典型皮损：暗红斑，上覆粘着性鳞屑，其 下有刺状毛囊角栓。 皮损分布：头面（限局型），手、足、四 肢躯干（播散型），好发于面部不对称。 自觉症状：烧灼，微痒或无不适。 10 CCLE Clasic DLE: localized generalized DLE red-purple macules papules,small plaques,hyperkeratotic surface.follicular involvement is a

5、a prominet feature Hyper trophic DLE LE profundus/LE panniculitis Mucosal; DLE Chilblains LE/perniotic LE Lupus tumidus 11 12 13 14 发生过程：小丘疹或片状红斑-扩大圆 形或不规则型 色暗边缘凸 中央萎淡 界清 盘状 -继发色素脱失或沉着。有 粘膜损害 永久 脱发 日晒加重 癌变。 全身症状：无 实验室检查：ANA+ 大多数皮损直接免 疫荧光+ 15 2. 亚急性皮肤型红斑狼疮 典型皮损：丘疹鳞屑型 环形红斑型 皮损分布：面、耳、上胸、背、肩和手背 发生过程：初小丘

6、疹-斑-屑或水肿性丘疹- 扩大环 不留瘢痕。 全身症状：有 但肾、中枢神经少累及 实验室检查：SSA/Ro+ SSB/La+ ANA+ daDNA Sm抗体+ 部分皮损直接免疫荧光 + 16 SCLE Hyperkeratotic papulosquamous Annular/polycyclic plaques Erythema multiforme Toxic epidermal necrolysis Exfoliative erythroderma 15-20%SCLE develop ACLE or Classic DLE,50%SCLE meet the American crite

7、ria SLE 17 18 19 20 3. 系统性红斑狼疮 好发于中青年女性，临床表现复杂，皮损 和多器官损害。 早期仅侵犯1-2个器官-表现不典型误诊， 以后侵犯多个器官-表现复杂，大多缓解与 发作交替 21 典型皮损 特征皮损即有意义的皮损： （1）面部蝶型红斑 （2）盘状红斑 （3）甲周红斑 指尖红斑或出血点 （4）狼疮发 （5）光敏感 22 ACLE:localized classic butterfly rash generalized morbilliform,exanthematus eruption focused over the extensor maculopapula

8、r rash of SLE Extremely acute forms toxic epidermal necrolysis 23 24 25 26 27 全身症状 发热乏力 骨关节病变 肌肉痛 眼 干燥综合征 肾、心脏病变以及呼吸系统、中枢神 经系统、消化系统、血液系统病变 28 实验室检查 自身抗体 总抗核抗体与抗核抗体组分 （1）ANA+ 反映多种抗核抗体组分 敏感性 95% SLE筛选试验特异性65% 血清效价 1：80 （2）抗dsDNA抗体+ 特异性95% 敏感性70%-SLE特异性疾病活动疗效指 标 29 （3）抗Sm抗体+ 对SLE特异性强 特异性99%-敏感性25% SLE不

9、活动也 可以回顾诊断 （4）抗核糖核蛋白（RNP）抗体+ 40% 雷诺现象 肾损害少 （5）SSA/Ro + 30%-SLE伴干燥综合征 或亚急性皮肤型红斑狼疮 老人、新生儿 狼疮 （6）SSB/La抗体 30 （7）抗核糖体P蛋白抗体 Rib-p(rRNP) 阳性15% 特异性较高，常有神经系统损 害 （8）抗心磷脂抗体+50% 血栓 血小板 减少 网状青斑 小腿溃疡 神经系统症 状 流产 （9）血清总补体 CH50 C3 C4 低下 80%+ 特异型较高 活动 31 （10）狼疮带试验 皮损和外观正常皮肤直 接免疫荧光IgG沉着 70%+ （11）肾活检、CT,超声心动图等 32 三 诊

10、断 病史 体格检查（典型皮损） 实验室检查 1.盘状红斑狼疮 2.亚急性皮肤型红斑疮 3.系统性红斑狼疮（82美国风湿学会分类 标准） 33 颧部红斑（平高固定） 盘状红斑 光过敏 口腔溃疡 关节炎（非2上） 浆膜炎（胸心） 肾病变（蛋白尿0.5g/d或细胞管型） 34 神经病变（癫痫） 血液系统异常 免疫学异常（抗dsDNA抗体，抗Sm抗体， 抗心磷脂抗体 抗核抗体） 11条，病程中任何时候4条以上可诊断， 特异型98% 敏感性97%-SLE 35 上海风湿学会标准（1987） C3 狼疮带试验（非皮损），肾病理 美国标准11 早期病例 敏感性高 36 Camparison of the m

11、ajor types of LE-specific skin disease Clinical features ACLE SCLE C- DLE Induration 0 0 + Dermal atrophy 0 0 + Pigment change + + + Follicular plugging 0 0 + Hyperkeratosis + + + 37 histopathology ACLE SCLE C-DLE Thickened basement 0 + + membran Lichenoid infiltrate + + + Periappendageal Inflammati

12、on 0 + + 38 Lupus band ACLE SCLE C-DLE Lesions + + + Nonlesional + + 0 ANA + + + SSA/RO Ab + + 0 Ds-DNA Ab + + 0 C3 + + + Risk for developing SLE + + + 39 四 病因和发病机制 病因 内因 遗传因素 外因 物理 感染 药物 性激素（雌） 精 神因素 40 41 Etiology Genetic associations ACLE isusually encountered in patients having overt SLE SLE-HLA

13、-DR2,DR3 SCLE: HLA-B8,DR3,haplotype DLE: HLA-B7,B8,Cw7,DR2,DR3,DQw1 42 Envirnmental factors UV radiation UVA,UVB Drugs :procainamide Infections of all types;viral infection 43 Passible pathogenetic machanisms Environmental stimulisgenetic susceptible indivdialneoantigen formation,autoantigen modulat

14、ioncross-reactive with homologous auoantigensautoimmune responsesdeposition of Ig and Ctissue injury(C-mediated lysis,ADCC) 44 Autoantigen-specific T cell play a role in the pathogenesis of forms of cutaneous LE , type hypersensitivity 45 发病机制 遗传因素 外因作用 免疫功能紊乱 （细胞、体液）细胞凋亡异常 自身致 敏T淋巴细胞 B细胞多克隆活化 大量 自身

15、抗体 细胞因子 ，型 变态反应 皮肤多器官损害 46 五 治 疗 治疗原则 个体化 权衡治疗效果/药物严重反应风险比 激素 细胞毒药物 环孢菌素 丙种球蛋 白 雷公藤 中药 10年存活率75% 47 treatment Protection from sunlight and artificial sources of UV radiation Avoid photosensitizing drugs Local therapy;local glucocorticoids,intralesional glucocorticoids Systemic therapy:antimalarials,

16、nonimmunosuppressive options for antimalarials refractory disease,systemic glucocorticoids,other immunosuppressives 48 Option for systemic therapy in cutaneous LE First line hydroxychloroquin hydroxychloroquin+quinacrine chloroquin+quinacine Second line dapsone,retinoids,thalidomide Third line Clofa

17、zimine,gold 49 Fourth line Systemic glucocorticoids Oral prednisone Pulse intravenous methylprednisolone Azathioprine Methotrexate Cyclophosphamide Evolving/experiment: Cyclosporine,high dose IV gamma globulin,CD4+cell-depleting McAb,phototherapy(UVA1) 50 prognosis ACLE:hypertension,nephritis,system

18、ic vasculitis,central nervous system disease SCLE;15%SLE CCLE:cutaneous dystrophy ,scaring alopecia 51 皮 肌 炎 Dermatomyositis 52 一 概 念 皮肌炎（Dermatomyositis,DM）（特发 性炎症性肌病）是一种主要累及皮肤肌肉 的非感染性炎症性疾病，为自身免疫性结 缔组织病之一。皮肤未累及或仅有肌肉症 状时称为多发性肌炎（Polymyositis,PM） 53 Dernatomyositis is a disease in which characteristic

19、 patterns of autoimmunue injury occue in striated muscle and skin 54 分类 1.皮肌炎 2.多发性肌炎 3.合并或重叠其他结缔组织疾病的皮肌炎 或多发性肌炎 4.合并恶性肿瘤的皮肌炎或多发性肌炎 5.儿童皮肌炎 6.无肌病性皮肌炎 高峰5-14岁，45-64岁 55 二 临 床 表 现 1 皮肤表现 典型皮损 上眼睑紫红斑 Gottron征 颈前及上胸V字型红皮疹 2 肌肉症状 四肢近端肌（髋，臀，肩 胛带）痛 无力 3 其他 发热，消瘦，间质肺炎，关节炎 等，肾损害少。 56 Systemic manifestations/

20、associations of dermatomyositis/polymyositis Musculoskeletal Myositis with proximal weakness Muscle atrophy and contracture Muscle calcification Cardiac cardiomyopathy canduttion defects 57 Respiratory Dysphonia Diffuse intersstitial pneumonitis/fibrosis Aspiration pneumonia Respiratory failure Gast

21、rointestinal Proximal dysphagia Large bowel infarction/perforation secondary to vasculopathy Ophthalmologic Retinopathy Internal malignancy 58 59 60 61 62 肌酶 肌红蛋白，尿肌酸，肌电图，肌活 检 自身抗体 （1）抗氨酰tRNA合成酶抗体（胞浆蛋 白）（抗Jo-1,EJ,PL-12,7）抗Jo-1阳性 肺间质病变，多关节炎，雷诺现象，机 工手称抗合成酶综合征或抗Jo-1综合 征 （2）抗SRP抗体 与抗Jo-1综合征不同， 急重心肌损害，对激

22、素反应差。对PM特 异 63 （3）抗Mi-2抗体 对DM特异，阳性， 95%皮疹，肺间质病变少 The histopathology of cutaneous dermatomyositis include is similar to that of certain forms of cutaneous lupus erythematosus Immunopathology of cutaneous dermatomyositis includes a variable degree of Ig and C deposition at dermal-epidermal junction an

23、d within the dermal microvasculature, membrane attack complex(c5-9) 64 三 诊 断 （1）四肢近端肌无力 （2）肌酶谱升高 （3）肌电图肌源性改变 （4）肌活检异常 （5）皮肤特征性改变 65 5=DM 前4=PM 前2/4+皮疹=很可能DM 前3/4=很可能PM 前1/4+皮疹=可能DM 前2/4=可能PM 注意合并其他CT及肿瘤 66 病 因 在遗传易感个体，感染及非感染因素下 诱发一组疾病。皮肌炎与体液免疫紊乱 有关，多发性肌炎与细胞介导的免疫紊 乱有关 67 etiology Polymyositis and der

24、matomyositis:HLA- B8,DR3,DRw52 Environmental factors:seasonality,infectious etiology, coxsackievirus,echovirus,T-cell leukemia virus type ,HIV,toxoplasma gondii drugs;silicone breast implants,silicon 68 pathogenesis Cell-mediated immunity against muscle autoantigens is thought to be responsible for the mucle injury that occurs in polymyositis whereas humoral autoimmune mechanisms have been implicated in the pathogenesis of muscle and skin injury in dermatomyositis 69 五 治 疗 首选激素，+细胞毒药物 Local systemic 70 硬皮病 Scleroderma 71 一 概 念 硬皮病（Scleroderma）新称系统性硬化症 （systemic sclerosis,SSc）是一种以皮肤 及各系统胶