类风湿关节炎心血管风险管理

1、前前 言言 v类风湿关节炎类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一是一 种导致关节功能障碍的慢性炎性疾病，病死率种导致关节功能障碍的慢性炎性疾病，病死率 却明显高于普通人群。却明显高于普通人群。 vRA增高的病死率很大部分归因于心血管疾病增高的病死率很大部分归因于心血管疾病 ( cardiovascular disease，CVD)。 v近年来，越来越多的研究证明近年来，越来越多的研究证明RA患者心血管患者心血管 事件发生率明显增高。事件发生率明显增高。 前前 言言 vRA患者发生患者发生CVD的风险比普通人群增加的风险比普通人群增加1.5到到 2倍，相似于糖尿病所增

2、加的风险强度。倍，相似于糖尿病所增加的风险强度。 v心血管事件心血管事件约占约占RA死因的死因的50，而且发生较，而且发生较 早，使早，使RA患者生存期缩短患者生存期缩短515年年。 前前 言言 vRA患者发生冠心病的风险比普通人群增加患者发生冠心病的风险比普通人群增加1.5 到到2倍，相似于糖尿病所增加的风险强度。倍，相似于糖尿病所增加的风险强度。 v心血管病事件占心血管病事件占RA死因的死因的42，而且发生较，而且发生较 早，使早，使RA患者生存期缩短患者生存期缩短515年年。 v传统的心血管危险因素并不能完全解释传统的心血管危险因素并不能完全解释RA患患 者心血管病变的高发情况者心血管病

3、变的高发情况 Avina-Zubieta JA et al, Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Ann Rheum Dis. 2012 Sep;71(9):1524-9. CV 48% MI 68% CVA 41% RA的心血管风险与DM相当 Ann Rheum Dis 2011;70:929934. 与普通人群相比，越年轻的RA的心血 管风险越高 Ann Rheum Dis 2011;70

4、:929934. RA患者患者CVD危险因素危险因素 传统传统 危险危险 因素因素 动脉动脉 粥样粥样 硬化硬化 治疗治疗 药物药物 影响影响 RA患者患者CVD危险因素危险因素 运动减少运动减少 高血压高血压 吸烟吸烟 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 和糖尿病和糖尿病 血脂障碍血脂障碍 肥胖肥胖 传统危传统危 险因素险因素 van den Oever IA et al. Management of cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis: evidence and expert opinion. Ther Adv Muscul

5、oskelet Dis. 2013 Aug;5(4):166-81. 联系动脉粥样硬化和联系动脉粥样硬化和RA的另一个因素是共同的遗的另一个因素是共同的遗 传背景。传背景。 l典型例子是典型例子是RA的易感基因的易感基因HLA-DRB1是是CV病死率相病死率相 关基因。关基因。 lHLA-DRB1与心肌梗死和各种形式非与心肌梗死和各种形式非RA相关心脏疾病相关心脏疾病 增加的风险相关。增加的风险相关。 RA患者患者CVD危险因素危险因素 Rodrguez-Rodrguez L et al. Genetic markers of cardiovascular disease in rheumat

6、oid arthritis. Mediators Inflamm. 2012;2012:574817. RA患者患者CVD危险因素危险因素 RA治疗药物也可能是治疗药物也可能是RA患者患者CVD危险因素。危险因素。 l糖皮质激素糖皮质激素 l非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs） l改善病情抗风湿药（改善病情抗风湿药（DMARDs） l生物制剂生物制剂 RA患者患者CVD危险因素危险因素 糖皮质激素抗炎作用的益处能提高活动度，伴糖皮质激素抗炎作用的益处能提高活动度，伴 随增加随增加CV风险因素和恶化心脏疾病的副作用风险因素和恶化心脏疾病的副作用 。 高剂量皮质激素（高剂量皮质激素（7.5m

7、g/d泼尼松）治疗的泼尼松）治疗的 患者患者CVD风险是不接受皮质激素治疗患者的风险是不接受皮质激素治疗患者的2 倍。倍。 低剂量糖皮质激素治疗急性炎症性疾病可能好低剂量糖皮质激素治疗急性炎症性疾病可能好 处大于坏处，但这需要更进一步的研究。处大于坏处，但这需要更进一步的研究。 Davis 3rd JM et al. Glucocorticoids and cardiovascular events in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Rheum. 2007 Mar;56(3):820-30.

8、横断面研究显示激素可能降低RA相关的 CVD风险 Arthritis Res Ther. 2008;10(2):R30. doi: 10.1186/ar2383. Meta分析支持激素是CVD的高危因素 Ann Rheum Dis. 2015 Mar;74(3):480-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206624. RA患者患者CVD危险因素危险因素 众所周知，众所周知，NSAIDs(包括环氧化酶包括环氧化酶2抑制剂抑制剂)增加增加 高血压和心肌梗死风险。高血压和心肌梗死风险。 不同不同NSAIDs对对CV风险有不同影响，萘普生相较风险有不同影响，萘普生相较

9、 于其他于其他NSAIDs影响较小。影响较小。 一项研究显示在炎症多关节炎患者中一项研究显示在炎症多关节炎患者中NSAIDs对对 CV病死率没有负性影响。病死率没有负性影响。 Trelle S et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011 Jan 11;342:c7086. Goodson NJ et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use does not appear to be

10、associated with increased cardiovascular mortality in patients with inflammatory polyarthritis: results from a primary care based inception cohort of patients. Ann Rheum Dis. 2009 Mar;68(3):367-72. Meta分析显示NSAIDs可增加CV风险 Ann Rheum Dis. 2015 Mar;74(3):480-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206624. COX-2

11、选择性抑制剂的风险更高 Ann Rheum Dis. 2015 Mar;74(3):480-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206624. RA患者患者CVD危险因素危险因素 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）显示能减少）显示能减少RA所有原因的所有原因的CV 发病率和病死率，具有心脏保护特点。发病率和病死率，具有心脏保护特点。 l两篇两篇meta分析发现甲氨蝶呤减少分析发现甲氨蝶呤减少21-28%的的CV事件。事件。 其他其他DMARDs作用于作用于CV发病率和死亡率的证据发病率和死亡率的证据 非常缺乏。非常缺乏。 l羟氯喹的应用与改善脂质特征而降低羟氯喹的应用与

12、改善脂质特征而降低DM发生风险相关发生风险相关 ，发挥抗动脉粥样硬化作用。，发挥抗动脉粥样硬化作用。 l来氟米特和环孢素能引起高血压。来氟米特和环孢素能引起高血压。 Am J Cardiol. 2011 Nov 1;108(9):1362-70. Ann Rheum Dis. 2015 Mar;74(3):480-9. RA患者患者CVD危险因素危险因素 RA患者肿瘤坏死因子（患者肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂的使用能减）拮抗剂的使用能减 少所有心脏疾病事件的风险。少所有心脏疾病事件的风险。 lTNF拮抗剂可能改善一些拮抗剂可能改善一些CV风险因素如胰岛素抵抗、风险因素如胰岛素抵抗、 HLD组分

13、和内皮功能。组分和内皮功能。 托珠单抗尽管增加总胆固醇和托珠单抗尽管增加总胆固醇和LDL胆固醇，但同胆固醇，但同 时改善内皮功能，尚无相关证据显示其对时改善内皮功能，尚无相关证据显示其对CV终点终点 的影响。的影响。 Barnabe C et al. Systematic review and meta-analysis: anti-tumor necrosis factor therapy and cardiovascular events in rheumatoid arthritis.Arthritis Care Res (Hoboken). 2011 Apr;63(4):522-9.

14、Singh JA et al. Tocilizumab for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. J Rheumatol. 2011 Jan;38(1):10-20. TNF拮抗剂显著降低RA的CVD风险 Ann Rheum Dis. 2015 Mar;74(3):480-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206624. RA患者患者CVD危险因素危险因素 在校正了年龄、性别、吸烟、在校正了年龄、性别、吸烟、RF等因素后，关节等因素后，关节 外表现仍与外表现仍与CVD风险相关风险相关(HR:

15、3.25) Ann Rheum Dis. 2007 Jan;66(1):70-5. RA患者CVD的处理处理 RA患者CVD的处理处理 来氟米特和环孢素来氟米特和环孢素A不作为有高血压和不作为有高血压和CV风险增风险增 高的高的RA患者的首选患者的首选DMARDs。 糖皮质激素尽可能使用最小剂量。糖皮质激素尽可能使用最小剂量。 肾功能异常、高血压、心力衰竭和高肾功能异常、高血压、心力衰竭和高CV风险的风险的 RA患者尽量避免使用患者尽量避免使用NSAIDs，如确有需要，应，如确有需要，应 尽量选择尽量选择COX-2非选择性的非选择性的NSAIDs。 RA患者CVD的处理处理 评估评估CV风险特

16、征风险特征 l至少包括血压和血脂以及一些容易得到的资料至少包括血压和血脂以及一些容易得到的资料 如年龄、性别、早发如年龄、性别、早发CVD的家族史等的家族史等 l借助评分工具如借助评分工具如SCORE SCORE 评分方法 Eur Heart J.2016 Aug 1;37(29):2315-81. 2011 ESC/EAS指南的危险程度分类 Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818. 2009年EULAR修订的SCORE评分 EULRA推荐使用常规风险评估工具评估特定推荐使用常规风险评估工具评估特定RA 患者患者CV风险时乘以风险时乘以1.5的系数的系数 符

17、合下列三项中任两项符合下列三项中任两项 l病程大于病程大于10年年 lRF或抗或抗CCP抗体阳性抗体阳性 l存在明确的关节外症状存在明确的关节外症状 Peters MJ et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis. 2010 Feb;69(2):325-31. Ann Rheum Dis 201

18、0;69:325-331 Ann Rheum Dis. 2016 Oct 3. pii: annrheumdis-2016-209775. RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新 总体原则总体原则 l临床医生应注意到与普通人群相比，临床医生应注意到与普通人群相比，RA的的 CVD风险更高。风险更高。AS和和PsA同样如此同样如此 l风湿病专家应对风湿病专家应对RA和和IJD的的CVD风险管理负责风险管理负责 lNSAIDs和糖皮质激素的使用应符合和糖皮质激素的使用应符合EULAR和和 ASAS的治疗推荐的治疗推荐 RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新 推荐推荐1 l尽

19、可能将疾病活动度控制在最低水平，以降低尽可能将疾病活动度控制在最低水平，以降低 所有所有RA、AS或或PsA患者的患者的CVD风险风险(B;9.1) l病程与病程与RA的的CVD风险无独立的相关性风险无独立的相关性 l疾病活动程度及复发加重的次数与疾病活动程度及复发加重的次数与CVD风险相关风险相关 l减轻炎症对控制减轻炎症对控制CVD风险至关重要，而选择何种治风险至关重要，而选择何种治 疗方式则并不重要疗方式则并不重要 RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新 推荐推荐2 l建议所有建议所有RA、AS或或PsA患者至少每患者至少每5年进行一年进行一 次次CVD风险评估，而且在抗风湿

20、治疗发生重要风险评估，而且在抗风湿治疗发生重要 变化后也应考虑评估变化后也应考虑评估CVD风险风险(C;8.8) lCVD风险评估由风险评估由1年改为年改为5年一次，每年评估并不能年一次，每年评估并不能 降低降低CVD的发病率和病死率的发病率和病死率 RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新 推荐推荐3 lRA、AS和和PsA的的CVD风险评估应参考本国的风险评估应参考本国的 指南，如果没有本国指南，可使用指南，如果没有本国指南，可使用SCORE预预 测模型测模型(C-D;8.7) l疾病特异性疾病特异性CVD风险评估模型的有效性尚未得到验风险评估模型的有效性尚未得到验 证，所以推荐

21、使用普通人群的评估方法证，所以推荐使用普通人群的评估方法 CVD相对危险评估量表 2008年中国医师协会心血管内科医师分会和中华医学会心血管病学分会 RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新 推荐推荐4 l推荐根据推荐根据TC和和HDLc水平对水平对RA、AS或或PsA患患 者进行者进行CVD风险评估，并在疾病活动度稳定或风险评估，并在疾病活动度稳定或 缓解时检测血脂水平。非空腹血脂检测也是可缓解时检测血脂水平。非空腹血脂检测也是可 以接受的以接受的(C;8.8) lRA的的CVD风险及血脂水平通常无线性相关性，高风险及血脂水平通常无线性相关性，高 疾病活动度的疾病活动度的RA，虽然

22、，虽然CVD风险升高，但风险升高，但TC和和 LDLc通常是降低的通常是降低的 lTNFi及及cDMARDs治疗后血脂总体水平升高，但治疗后血脂总体水平升高，但 TC/HDLc的比率常得到改善的比率常得到改善 RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新 推荐推荐5 l如果如果CVD风险预测模型未考虑到风险预测模型未考虑到RA，则需将，则需将 其经其经1.5倍增系数校正后应用于倍增系数校正后应用于RA患者患者(C;7.5) l与与2009年的推荐相比，取消了对病程、血清抗体阳年的推荐相比，取消了对病程、血清抗体阳 性及关节外表现的限制，适用于所有性及关节外表现的限制，适用于所有RA患者患

23、者 RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新 推荐推荐6 l推荐将颈动脉超声筛查无症状动脉粥样硬化斑推荐将颈动脉超声筛查无症状动脉粥样硬化斑 块作为块作为RA患者患者CVD风险评估的一部分风险评估的一部分(C- D;5.7) l2016年年ESC最新指南推荐将颈动脉超声筛查作为最新指南推荐将颈动脉超声筛查作为 CVD的风险评估方法的风险评估方法 RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新 推荐推荐7 l生活方式方面建议所有患者均应健康饮食，规生活方式方面建议所有患者均应健康饮食，规 律锻炼和戒烟律锻炼和戒烟(C;9.8) lRA患者的关节活动减少患者的关节活动减少 l运动训练

24、可减轻炎症，降低运动训练可减轻炎症，降低CRP，高强度的运动训，高强度的运动训 练不是练不是RA的禁忌的禁忌 l短、中期的运动训练可降低短、中期的运动训练可降低RA的的CVD风险风险 l地中海饮食地中海饮食(更多的水果、蔬菜、豆类、谷类和鱼肉更多的水果、蔬菜、豆类、谷类和鱼肉 ，更少的红肉，更少的红肉)可能降低可能降低CVD风险风险 RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新 推荐推荐8 l应根据本国指南对应根据本国指南对RA、AS或或PsA患者进行患者进行 CVD管理，降压药和他汀类药物的应用应和普管理，降压药和他汀类药物的应用应和普 通人群一样通人群一样(C-D;9.2) l高血压

25、是高血压是CVD危险因素中主要的可修正因素，某些危险因素中主要的可修正因素，某些 抗风湿药物，如抗风湿药物，如NSAIDs、糖皮质激素、环孢素、糖皮质激素、环孢素、 LEF等均可能导致血压升高等均可能导致血压升高 lRA合并高血压更偏向于选择合并高血压更偏向于选择ACEI或或ARB l他汀类药物有抗炎作用，与其他抗炎药联用可能使他汀类药物有抗炎作用，与其他抗炎药联用可能使 CVD风险更低风险更低 有CVD风险的血脂、血压、血糖目标 治疗目标治疗目标初级预防初级预防二级预防二级预防 无CVD病史 SCORE 5% 颈动脉斑块 和/或 CVD病史 和/或 SCORE 10% 总胆固醇(mmol/L)4.54.0 低密度脂蛋白(mmol/L)2.51.8 血压(mmHg)140/90140/90 血糖(mmol/L)6.07.5mg/d泼尼松）治疗的泼尼松）治疗的 患者患者CVD风险是不接受皮质激素治疗患者的风险是不接受皮质激素治疗患者的2 倍。倍。 低剂量糖皮质激素治疗急性炎症性疾病可能好低剂量糖皮质激素治疗急性炎症性疾病可能好 处大于坏处，但这需要更进一步的研