糖尿病口服药治疗不用

1、2型糖尿病型糖尿病 胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和 - -细胞功能不全细胞功能不全 Adapted from De Fronzo J. Diabetes 1998; 37:667687. 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 肝糖原产生肝糖原产生 葡萄糖摄取葡萄糖摄取 -细胞功能不全细胞功能不全 胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损 基因易感性，肥胖，基因易感性，肥胖， 缺乏运动的生活方式缺乏运动的生活方式 DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998) 糖尿病糖尿病进程进程 正常正常代偿期代偿期糖尿病糖尿病 胰岛素胰岛素抵抗抵抗 空腹血糖空腹血糖 胰岛素胰岛素分泌分泌 3 Adapt

2、ed from UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249 诊断时间（年）诊断时间（年） 细胞功能细胞功能(%) N = 376 诊断糖尿病时诊断糖尿病时 细胞功能降低超过细胞功能降低超过50% 胰岛素水平 基础胰岛素与餐时胰岛素的生理性分泌基础胰岛素与餐时胰岛素的生理性分泌 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)(n=16) 800800 6am6am 时时 间间 10am10am2pm2pm6pm6pm10pm10pm2am2am6am6am 700700 600600 5005

3、00 400400 300300 200200 100100 健康对照者健康对照者(n=14)(n=14) 胰胰 岛岛 素素 分分 泌泌 速速 率率 pmol/min 2型糖尿病人的胰岛素分泌模式 诺和龙(瑞格列 奈Repaglinide) 磺脲类 胰腺 胰岛素分泌受损 葡萄糖 葡 萄 糖 苷 酶抑制剂 肠 道 高血糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取 肌 肉 脂 肪 二甲双胍 胰岛素增敏剂 二甲双胍 胰岛素增敏剂 促进饱感 降低食欲 细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出 细胞: 减少餐后胰高糖素分泌 胃: 帮助调节胃排空 进食促进 GLP-1分泌 降低 细胞负荷

4、 增加 细胞反应 Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. 抑制肝糖生成的药物：双胍类药物 促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：TZD Dpp-4抑制剂 2型糖尿病的药物治疗 生活

5、方式干预 单药治 疗 二甲双胍二甲双胍 胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 两种药物联合治疗 更多药物联合使用 二甲双胍 +胰岛素促泌剂 或 糖苷酶抑制剂 或 DPP-4抑制剂 或 GLP-1受体激动剂 或 噻唑烷二酮 或 基础胰岛素基础胰岛素 二甲双胍+胰岛素促 泌剂+糖苷酶抑制剂 或DPP-4抑制剂 或GLP-1受体激动剂 或噻唑烷二酮 或基础胰岛素基础胰岛素 胰岛素促泌剂 +糖苷酶抑制剂 或 DPP-4抑制剂 或 GLP-1受体激动剂 或 噻唑烷二酮 或 基础胰岛素基础胰岛素 二甲双胍+糖苷酶抑 制剂+DPP-4抑制剂 或GLP-1受体激动剂 或噻唑烷二酮 或基础胰岛素基础

6、胰岛素 或预混胰岛素 二甲双胍+ DPP-4 抑制剂 +噻唑烷二酮 或 基础胰岛素基础胰岛素 二甲双胍+ GLP-1激 动剂+噻唑烷二酮 或 基础胰岛素基础胰岛素 糖苷酶抑制剂 +DPP-4抑制剂 或 GLP-1激动剂 或 噻唑烷二酮 或 基础胰岛素基础胰岛素/预混 胰岛素* 一天多次胰岛素治疗+1至2种口服降糖药物 备选治疗途径 主要治疗途径 （*注释：“一般情况下首选基础胰岛素；如果空腹血糖达标，HbA1c不达标时可考虑使用预混胰岛素”） 作用机制： 减少肝脏葡萄糖的输出 促进糖原合成 改善外周胰岛素抵抗，增加外周组 织对糖的摄取 抑制食欲 降糖效力： HbA1c下降1%-2% 低血糖风险

7、： 单独使用不导致低血糖； 与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使 用时可增加低血糖发生的危险性 其他作用 减少肥胖患者心血管事件和死亡率 降低体重 IGT时。 禁忌症 肾功能不全 血肌酐水平男性1.5mg/dl 女性1.4mg/dl或肾小球滤过率 60ml/min 肝功能不全 严重感染 缺氧 接受大手术的患者 作造影检查使用碘化造影剂时，应 暂时停用二甲双胍 不良反应 胃肠道反应 乳酸性酸中毒（罕见） 肝酶升高 一线用药和联合用药中的基础用药一线用药和联合用药中的基础用药 IDF2005年全球年全球2型糖尿病诊疗指南型糖尿病诊疗指南 作用机制 刺激胰岛细胞分泌胰岛素 降糖效力 HbA1c下降1%-2

8、% 低血糖风险 使用不当可以导致低血糖，特别是 在老年患者和肝、肾功能不全者 其他作用 增加体重 禁忌症 完全没有胰岛素分泌能力的患者 糖尿病合并严重感染 酮症酸中毒，高血糖高渗性昏迷 严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症 者不可使用 特别消瘦者 特别肥胖者 对磺胺类药物过敏者慎用 第二代磺脲类药物：磺脲类药物：格列本脲 降糖效力最强，作用时间长，纠正 格列本脲引起低血糖后需要观察 48-72小时。格列美脲和格列吡嗪 控释剂也为长效制剂，但由于其较 低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的 降糖作用，低血糖发生率较格列本 脲显著降低 对心肌缺血有潜在的不良影响 其他磺脲类药物： 格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮

9、 低血糖风险较格列本脲低 格列喹酮5%经肾排出，轻度肾功 能不全时可用。 第三代磺脲类药物：格列美脲第三代磺脲类药物：格列美脲 兼具刺激胰岛素分泌和改善胰岛素兼具刺激胰岛素分泌和改善胰岛素 敏感性作用敏感性作用 一天一次，患者依从性高一天一次，患者依从性高 Kir6.2 Ca2+ Ca2+ kATP SUR1 去极化 ATPATP及磺脲受体结合过程及磺脲受体结合过程 瑞格列奈瑞格列奈与胰岛与胰岛细胞细胞ATP依赖的依赖的 钾离子通道上的钾离子通道上的36Kda蛋白特异性蛋白特异性 受体结合受体结合 格列本脲格列本脲与与SU受体上分子量受体上分子量 大的大的140Kda亚基相结合亚基相结合 格列

10、美脲格列美脲与与SU受体上的受体上的65Kda 亚基相结合，只需每天一次用亚基相结合，只需每天一次用 药药 ATP敏感的钾通道（敏感的钾通道（KATP ）是将细胞）是将细胞 膜电活动与细胞物质代谢联系在一起膜电活动与细胞物质代谢联系在一起 的重要通道，由内向整流钾通道的重要通道，由内向整流钾通道 （ Kir6.X ）构成通道的功能单位，）构成通道的功能单位， 磺脲受体（磺脲受体（SuR）是通道的调节单位）是通道的调节单位 胰岛胰岛细胞细胞 SUR1SUR1/Kir /Kir 6.26.2 高血糖时关闭KATP 分泌胰岛素 心脏心脏 SUR2A/Kir 6.2 缺血时KATP开放， 保护心脏免因

11、动 作电势缩短受损 血管平滑肌血管平滑肌 SUR2BSUR2B/Kir 6.2/Kir 6.2 调节血管张力， 缺血时KATP开放， 血管舒张 From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919. 瑞易宁瑞易宁(格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片) 5mg/片片 每日每日1-4片顿服片顿服 药物室（格列吡嗪）药物室（格列吡嗪） 服用方便，每日一次；服用方便，每日一次； 在在24小时内以恒定速率释放；小时内以恒定速率释放； 不会增加体重；不会增加体重

12、； 对血脂没有负面影响；对血脂没有负面影响； 提高治疗依从性。提高治疗依从性。 不可咬碎，壳子随粪便排出体外。不可咬碎，壳子随粪便排出体外。 胃肠传输系统(GITS)技术 药物室：通过半 透膜进入水分， 将药物溶解成水 溶液 挤压室：含有膨 胀剂，吸收水分 膨胀产生压力， 推动隔膜将上层 药液逐渐顶出小 孔，需要24线完 成 包壳：为 半透膜， 激光打孔， 释放药物 释放药物 持续释放剂型持续释放剂型 基质剂型基质剂型 惰性基质 亲水基质 亲脂基质 表壳剂型表壳剂型 不溶解表层 可渗透表层 动力渗透系统动力渗透系统 由动力泵控制的释放 系统 药物恒定释放药物恒定释放药物可调节释放药物可调节释放

13、药物延迟释放药物延迟释放 羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素: 高粘度高粘度 低低粘度粘度 P. Delrat, et al. Biopharm Drug Dispos. 2002;23(4);151-157 瑞格列奈（瑞格列奈（Repaglinide），为苯甲酸衍），为苯甲酸衍 生物；那格列奈生物；那格列奈(Nateglinide)，为苯丙氨酸衍生物，为苯丙氨酸衍生物 -糖苷酶抑制剂 -淀粉酶 双糖酶 -葡萄糖苷酶 葡萄糖 扩散 毛细血管微循环系统 微绒毛 粘膜细胞粘膜细胞 消化消化/吸收吸收 用阿卡波糖用阿卡波糖 不用阿卡波糖不用阿卡波糖 阿卡波糖延阿卡波糖延缓碳水化合物的吸收缓碳水化合物的吸收 噻

14、唑烷噻唑烷 二酮类二酮类 Muscle -细胞细胞 噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDs） 罗格列酮（罗格列酮（Rosiglitazone)(文迪雅文迪雅) 每日每日mg或或mg，大剂量较小剂量效果更明显。次服或分次，大剂量较小剂量效果更明显。次服或分次 服，分次服效果稍优于次；罗格列酮有望较长期保持疗效。服，分次服效果稍优于次；罗格列酮有望较长期保持疗效。 吡格列酮（吡格列酮（Pioglitazone） 15mg片，每日片，每日15、30、或、或45mg，日服一次即可。，日服一次即可。 TZDs单独应用，剂量足够时，单独应用，剂量足够时，HbA1c平均下降平均下降1.0%-1.5%，血糖，血

15、糖 愈高者，下降愈明显。愈高者，下降愈明显。 TZDs单独应用时不导致低血糖。单独应用时不导致低血糖。 对于肾功能不全的病人对于肾功能不全的病人 ，剂量无须调整，剂量无须调整 。 噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDs） 老年患者宜选用作用时间短、作用缓和的口服降糖药。 需在饮食控制和运动的基础上加用口服降糖药。 口服降糖药的应用一定要坚持个体化原则，尽可能降低“低血糖” 的发生风险（“糖尿病医生治疗的是低血糖”）。 一般口服降糖药联合23种时，血糖仍不达标应及时联用胰岛素， 或胰岛素强化治疗，或替代治疗。 促泌剂的应用基础是：存在一定的内源性-细胞功能。 胰岛素促泌剂降糖作用强，且降糖作用在常

16、规剂量内呈剂量依赖性，胰岛素促泌剂降糖作用强，且降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性， 除那格列奈外单药治疗一般可平均降低除那格列奈外单药治疗一般可平均降低HbAHbA1c 1c 1-2% 1-2%左右左右1 1 1. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193-203. 五类不同机制的抗高血糖药物可单独或联合应用五类不同机制的抗高血糖药物可单独或联合应用 双胍类 糖苷酶抑 制剂 噻唑烷二 酮类 DPP-4抑 制剂 磺脲类/格 列奈类 轻度肾功能不全时：-糖苷酶抑制剂、糖适平可用。糖苷酶抑制剂、糖适

17、平可用。 中、重度肾功能不全时，中、重度肾功能不全时， DPP - 抑制剂应减量。抑制剂应减量。 噻唑烷二酮类、格列奈类在肾功能处于任何状态时都可噻唑烷二酮类、格列奈类在肾功能处于任何状态时都可 应用。应用。 2型糖尿病型糖尿病 胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和 - -细胞功能不全细胞功能不全 Adapted from De Fronzo J. Diabetes 1998; 37:667687. 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 肝糖原产生肝糖原产生 葡萄糖摄取葡萄糖摄取 -细胞功能不全细胞功能不全 胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损 基因易感性，肥胖，基因易感性，肥胖， 缺乏运动的生活方式缺乏运动的生活方式 促进饱感 降低食欲 细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出 细胞: 减少餐后胰高糖素分泌 胃: 帮助调节胃排空 进食促进 GLP-1分泌 降低 细胞负荷 增加 细胞反应 Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Nauck MA, et al. Di