糖尿病药物治疗新进展

1、中国3B研究调查了25,817糖尿病患者，平均年龄62.6岁 LN Ji et al. AJM,2013,126(10):925.e11-22. GLU-SL-0075-150716-160716GLU-SL-0075-150716-160716 高血糖治疗愿景和现实间的巨大差距高血糖治疗愿景和现实间的巨大差距 u病因的复杂性病因的复杂性 u疾病的进展性疾病的进展性 u手段的局限性手段的局限性 u行为的局限性行为的局限性 2015 AACE/ACE指南 血糖控制的治疗路径 生活方式干预 (包括药物辅助减重) 就诊时A1C7.5%就诊时A1C7.5%就诊时A1C9.0% 单药治疗 双药联合 三药

2、联合 症状 无有 双药 联合 或 三药 联合 胰岛素 其他药物 加药或胰岛素加药或胰岛素 强化治疗强化治疗 参考胰岛素治疗路径参考胰岛素治疗路径 图例 缺少的不良事件或 可能获益 谨慎使用 二甲双胍 GLP-1受体激动剂 SGLT-2抑制剂 DPP-4抑制剂 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 磺脲类/格列奈 若治疗3个月后仍未能达标， 进行双药联合 *所列的药物顺序是按用药登记进行建议所列的药物顺序是按用药登记进行建议 GLP-1受体激动剂 SGLT-2抑制剂 DPP-4抑制剂 噻唑烷二酮类 基础胰岛素 考来维仑 甲磺酸溴隐亭 -糖苷酶抑制剂 磺脲类/格列奈 若治疗若治疗3个月后仍个月后仍 未能达

3、标，未能达标， 则进行三药联合治疗则进行三药联合治疗 二甲双胍 或其他一线 治疗药物 二甲双胍 或其他一线 治疗药物 二线治疗药物 若治疗若治疗3个月仍个月仍 未能达标，未能达标， 则胰岛素强化治疗则胰岛素强化治疗 GLP-1受体激动剂 SGLT-2抑制剂 噻唑烷二酮类 基础胰岛素 DPP-4抑制剂 考来维仑 甲磺酸溴隐亭 -糖苷酶抑制剂 磺脲类/格列奈 疾病进展 肝脏葡萄肝脏葡萄 糖输出糖输出 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 葡萄糖摄取葡萄糖摄取 胰高血糖素胰高血糖素 (细胞细胞) 胰岛素胰岛素 (细胞细胞) 胰腺胰腺 肝脏肝脏 高血糖高血糖 胰岛细胞功能障碍胰岛细胞功能障碍 2 2型糖尿病的主要病理

4、生理缺陷 Kahn CR, Saltiel AR. Joslins Diabetes Mellitus. 14th ed. 2005:145168. Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 2004;36:775781. Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247254. 肌肉肌肉 脂肪组织脂肪组织 5 2型糖尿病病理生理研究进展八重奏 neurotransmitter dysfunction Defronzo RA, Banting Lecture .From the triumvirate

5、to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabeDefronzo RA, Banting Lecture .From the triumvirate to the ominous octet: a new para for the treatment of type 2 dDefronzo RA, Banting Lecture .From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 d

6、iabetes mellitus. Diabetes,2009,58:773-795iabetes mellitus. Diabetes,2009,58:773-795 tes mellitus. Diabetes,2009,58:773-795 6 省医院 内分泌 省中 内分泌 20001960 GLP-1被发现被发现 发现发现 exendin-4 1930198019701990 发展为治疗发展为治疗2型糖型糖 尿病的药物尿病的药物 定义定义 肠促胰素肠促胰素 确定促胰岛素分确定促胰岛素分 泌的效应泌的效应 命名命名肠胰素肠胰素 轴轴 肠促胰素及肠肠促胰素及肠 胰素轴进一胰素轴进一 步被定

7、义步被定义 肠促胰素治疗临床肠促胰素治疗临床 药物获批药物获批* 200919872012 GLP-1发现发现25周年周年 基于肠促胰素治疗的发展经历了80多年时间 胃肠道 血糖 食物 葡萄糖浓度依赖 来自细胞的 胰高血糖素 (Glucagon) 胰腺 葡萄糖浓度依赖的 来自 细胞的胰岛素 (GLP-1和GIP) 细胞 细胞 肝糖生成 外周组织葡 萄糖摄取 失活的 GLP-1 失活的 GIP DPP-4酶 DPP-4 抑制剂 DPP-4酶 肠促胰岛激素 活性 GLP-1 和GIP 肠促胰岛激素与血糖稳态 8 2型糖尿病新型降糖药物CV研究分布图 201020112012201320142015

8、2016201720182019+ GLP1 DPP4 招募9/09 阿格列汀 (EXAMINE) 5/14结束 promotion N=5,400 招募10/109/16结束 promotion 利格列汀(CAROLINA) N=6,000 招募12/08 西格列汀 (TECOS) 9/14结束promotion N=14,000 招募5/10 安立泽(SAVOR-TIMI 53) 7/13结束promotion N=16,500 招募4/10 艾塞那肽(EXSCEL) 8/16结束promotion N=9,500 评估可能带来心血管获益 3/16结束招募8/10 利拉鲁肽(LEADER)

9、 promotion N=9,000 9 DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂2424小时增强小时增强GLP-1GLP-1 活性活性GLP-1 和和GIP 释放释放 肠促胰岛激素肠促胰岛激素 肠道肠道 数分钟内数分钟内 GLP-1和和GIP失活失活 DPP-4 酶酶 降血糖降血糖 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 胰岛素胰岛素 b b 细胞细胞 a a 细胞细胞 胰胰 岛岛 胰高血糖素胰高血糖素 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 24小时小时 肌肉肌肉 脂肪脂肪 糖摄取糖摄取 肝脏 糖输出糖输出 DPP-4DPP-4抑制剂真正葡萄糖依赖性降糖抑制剂真正葡萄糖依赖性降糖 DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂磺脲及格列奈

10、类磺脲及格列奈类 只在高血糖时，只在高血糖时， 促胰岛素分泌，抑制胰高促胰岛素分泌，抑制胰高 糖素分泌糖素分泌 无论血糖高低，无论血糖高低， 抑制抑制B B细胞细胞K KATP ATP通道开放， 通道开放， 促胰岛素释放促胰岛素释放 葡萄糖依赖性降糖药葡萄糖依赖性降糖药非葡萄糖依赖性降糖药非葡萄糖依赖性降糖药 适应症适应症 1.可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善 血糖控制。 2.当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时， 可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动 基础上改善血糖控制。 注意事项注意事项 【不良反应不良反应】 常见的不良反应包括有上呼吸道感染，泌尿 道感染，头痛，鼻咽炎等(不考虑研

11、究者评 估的因果关系) 【禁禁 忌忌】对二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂有 严重超敏反应史(例如速发过敏反应、血管 性水肿)的患者。 【其他】甘油三脂6.0mmol/L、 u胰腺炎患者 GLP-1受体激动剂对人体具有多重直接的生受体激动剂对人体具有多重直接的生 理作用理作用 肝糖输出肝糖输出 胃肠运动胃肠运动 *动物试验动物试验 认知与记忆功能认知与记忆功能* 保护与改善功能保护与改善功能 脑脑 胰岛素分泌胰岛素分泌 (葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性) B细胞敏感性细胞敏感性 胰高糖素分泌胰高糖素分泌 (A A细胞，细胞，葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性) 胰岛素合成胰岛素合成 B细胞量细胞量* 胰腺胰腺

12、肝肝 能量摄入能量摄入* 胃肠道胃肠道 心脏心脏 适应症适应症 艾塞纳肽：用于服用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、 二甲双胍和磺脲类联用、二甲双胍和噻唑烷二酮类联用不能 有效控制血糖的2型糖尿病患者的辅助治疗以改善血糖控制。 利那鲁肽：本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖： 适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血 糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。 注意事项注意事项 u利那鲁肽：本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病 酮症酸中毒。 u本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者 以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）。 同样：甘油三脂6.0

13、mmol/L、 u胰腺炎患者 肾肾 糖糖 域域 尿糖不能很好监测6.0mmol/L、 u胰腺炎患者 钠钠- -葡萄糖协同转运蛋白葡萄糖协同转运蛋白SGLTSGLT 有两种亚型，即有两种亚型，即SGLT1 和和SGLT2。小肠黏膜上的小肠黏膜上的SGLT 被命名为被命名为SGLT1；肾小管细胞上的被命名为；肾小管细胞上的被命名为SGLT2。 蛋白络氨酸磷酸酶蛋白络氨酸磷酸酶-IB-IB抑制剂抑制剂 在胰岛素信号传导系统的平衡中在胰岛素信号传导系统的平衡中PTP-IBPTP-IB起着重要起着重要 作用作用, ,可以使胰岛素受体底物等许多信号分子的络可以使胰岛素受体底物等许多信号分子的络 氨酸去磷酸

14、化而失活氨酸去磷酸化而失活, ,在胰岛素信号传导通路上起在胰岛素信号传导通路上起 着调控的作用。因此抑制着调控的作用。因此抑制PTP-IBPTP-IB的活性可能使胰的活性可能使胰 岛素信号传导系统畅通岛素信号传导系统畅通, ,增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 口服胰岛素：口服胰岛素：经肺、口腔黏膜、鼻腔黏膜吸收经肺、口腔黏膜、鼻腔黏膜吸收 以高分子材料为载体并加入酶抑制剂、保护剂和促吸收以高分子材料为载体并加入酶抑制剂、保护剂和促吸收 剂的纳米囊、纳米粒、脂质体或复乳等胰岛素剂的纳米囊、纳米粒、脂质体或复乳等胰岛素 口服制剂是目前胰岛素类药物研究的热点口服制剂是目前胰岛素类药物研究的热点 抑制糖异生药物：肉碱脂酰转换酶抑制剂抑制糖异生