肢端肥大症诊疗新进展

1、1 Causes of Acromegaly Shlomo Melmed. Engl J Med 2006;355:2558-73. 2 肢端肥大症的流行病学 肢端肥大症是一种少见疾病 国内尚无流行病学研究资料 国外报道： 患病率：50-70/百万人 每年新发病例3-4/百万人 患病人群主要为青壮年 3 肢端肥大症的临床表现（1） 头痛 视野受损 高泌乳素血症 垂体功能低下 垂体卒中 肿瘤肿瘤的直接作用的直接作用 软组织软组织及皮肤改变及皮肤改变 l颜面、肢端增大，软组织肥厚 l多汗多汗 l皮赘皮赘及黑棘皮症及黑棘皮症 头痛 视野受损 高泌乳素血症 垂体功能低下 垂体卒中 4 肢端肥大症的临床

2、表现（2） 高血压 左心室肥厚 心室功能衰竭 缺血性心脏病 心血管心血管病变病变 呼吸呼吸系统病变系统病变 l上呼吸道阻塞 l巨舌 l阻塞性睡眠呼吸暂停 l声带增粗、组织增大 糖糖耐量异常耐量异常 l胰岛素抵抗 l糖耐量降低 l糖尿病 5 结肠息肉和结肠癌 乳腺癌、甲状腺癌或前列腺癌? 肿瘤形成肿瘤形成 骨骨关节神经肌肉病变关节神经肌肉病变 l关节僵硬 l关节病变，导致骨性关节炎 l腕管综合征 l近端肌肉病变 l骨量减少 其他其他内分泌功能障碍内分泌功能障碍 l多发性结节性甲状腺肿 l尿钙增高 l甲状旁腺功能亢进 (MEN1) 肢端肥大症的临床表现（3） 6 Clinical Manifest

3、ations of Acromegaly n=786 Clinical manifestations Depart. Endo.PUMCH unpublished data 7 肢端肥大症患者死因分析 European Journal of Endocrinology 2004;151:439446 心脑血管并发症、呼吸系统并发症和恶性肿瘤是 肢端肥大症患者的主要死亡原因 n=56（N=1219） 患者比例 (%) 8 Mortality in Acromegaly n=208 Holdaway et al 2004 肢端肥大症的治疗目标及 治愈标准 10 肢端肥大症全球治疗四个关键目标 降低

4、并发症率和死亡率 消除或减少肿瘤的压迫效应，防止复发 AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2004;10(No. 3) 215 11 肢端肥大症的治愈标准 治愈治愈类型类型 标标 准准 Giustina et al. 2000 完全控制完全控制 正常正常 或升高或升高 升高升高 不完全控制不完全控制 无无 无无 有有控制控制不良不良 OGTT GH谷值谷值IGF-I*临床活动性临床活动性 1 g/l ( 2.7 mU/l) 1 g/l (2.7 mU/l) 1 g/l ( 2.7 mU/l) * 在同年龄、同性别正常人的值相比 12 肢端肥大症的

5、治疗方法 外科手术治疗 放射治疗 内科药物治疗 13 肢端肥大症外科治疗的优缺点 肿瘤肿瘤大小大小优点优点 缺点缺点 8090% 治愈率 快速降低GH/IGF-I 费用低 微腺瘤 （20-30%） 垂体功能丧失，12%； 5年复发率，710%； 手术并发症、死亡率 快速降低GH 大腺瘤 （70-80%） 若肿瘤伸至鞍外，达到安全 GH水平者 10年长期疗效 术后患者的死亡率分析 Long-term outcome and mortality after transsphenoidal adenomectomy for acromegaly. Clinical Endocrinology (20

6、03) 58:86-91 术后缓解率：随机GH2.5g/L,OGTT后GH谷值：GH-IRMA1g/L或 GH-RIA 2g/L且IGF-1达与性别和年龄匹配的正常范围 16 经蝶手术后的疗效 1970-1999年103例肢端肥大症患者经蝶手术后 随访1-30年的疗效总结 术后初次缓解率 微腺瘤:18/22(82%) 大腺瘤:31/52(60%) 侵袭性腺瘤:7/29 (24%) 59例患者平均随访期13.4年(10-29年)的长期疗效 术后1年缓解率(GH-RIA2g/L和/或IGF-1正常) 所有患者:35/59 (59%) 术后长期缓解率 所有患者:31/59 (52%) 但接受二次手术

7、、放疗和药物等综合治疗的患者缓解率达63% Clinical Endocrinology (2003) 58:86-91 17 经蝶手术后的患者死亡率 肢端肥大症患者观察死亡率预测死亡率P值 疾病缓解者 52.70.18 疾病持续者 135.70.008 患者死亡率与正常人的预期死亡率比较 疾病缓解的患者死亡率与正常人相当 病情持续的患者死亡率显著高于正常人群 Clinical Endocrinology (2003) 58:86-91 18 病情活动性患者死亡率显著高于缓解者 P=0.04 累积死亡率 % Clinical Endocrinology (2003) 58:86-91 19 经

8、蝶术后并发症回顾分析 J.A.Vafidis作者对1996-2001年,108例垂体瘤患者经蝶手 术126次的并发症回顾与文献报道对比 British Journal of Neurosurgery 2004;18(5):507-12 并发症发病率 脑脊液漏脑膜炎尿崩症* 垂体功能减 退 视觉减退死亡率 大腺瘤 (N=85) 14%7%19%23.5% 微腺瘤 (N=23) 13%4.3%57%34% 总计13%5.5%23%(8%#)22%1.5%0.8% 文献报道 1-4% (15%) 0-2% (6.2%) 0.5-15% 1-10% (27%) 0.6-1.6% (10%) 1% (2

9、%) *P0.05;#:永久性尿崩症 20 经蝶术后并发症回顾分析 J.A.Vafidis作者对1996-2001年,108例垂体瘤患者经蝶手 术126次的并发症部分回顾 British Journal of Neurosurgery 2004;18(5):507-12 并发症发病率 脑脊液漏脑膜炎尿崩症*垂体功能减退 肢端肥大症 (N=22) 9%9%27%32% Cushings (N=22) 13.6%9%50%41% 无功能腺瘤 (N=57) 14%5%21%21% *P0.05 21 研究结论研究结论： 手术治疗不能为所有肢端肥大 症患者带来收益 Clinical Endocrino

10、logy 2003,58:8691. British Journal of Neurosurgery 2004;18(5):507-12 22 影响手术预后的因素 手术仅能对部分肢端肥大症患者带来良好的临床治愈， 目前发现的几个预后有利因素是 肿瘤越小，术后获得缓解的可能性越大1 不具有侵袭性的小肿瘤（微腺瘤）手术疗效最好1 微腺瘤治愈率：80%-91% 2-3 大腺瘤治愈率：40%-52% 2-3 非侵袭性大腺瘤治愈率： 60%-70% 3 侵袭性大腺瘤治愈率仅：20%-30% 3 术前GH水平45ng/mL的患者手术疗效较好1 1.AACE Acromegaly Guidelines,En

11、dor Pract,2004,10(3):213-225 2. Postgrod Med J2003;79:189-94. 3.Minerva Endocrinol2004;29:225-39 23 影响手术预后的因素 外科医生及其手术医疗组的经验也是预后 的最重要因素之一，经常实施垂体手术的 外科医生手术效果更好： 有100例以上垂体手术经验 近期每年实施垂体手术20例以上 与其他专业(尤其是内分泌学、神经病理学和放射 肿瘤学)同行组成医疗小组实施治疗 AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-225 24 手术治疗具有一定风

12、险 手术治疗存在诸多风险 手术经验和技能直接影响手术成功率 麻醉风险 垂体功能减退（术后垂体功能减退发生率约3-10%） 视觉损伤危险 神经功能损伤危险 AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-225 25 治疗治疗优点优点缺点缺点 费用低 外照射缓慢降低GH和IGF-I 10年控制率， 50% 70%出现垂体功能低减 其他副作用（视觉丧失、照 射部位继发恶性肿瘤） 可能影响记忆力 治疗简单 Gamma刀 可供使用的设备少 长期疗效不明 肢端肥大症放射治疗的优缺点 26 作者作者发表年发表年病例数病例数 缓解率缓解率/缓解时间

13、缓解时间 （年）（年） 垂减垂减/发生时间发生时间 （年）（年） 诱发肿瘤诱发肿瘤 Jenkins200688460% / 1060% / 10 0 Minniti20057447% / 1080% / 10 0 Cozzi20014910% / 1010% / 10 2 M Gutt20014134% / 1244% / 6 0 Barrande200012853% / 1080% / 100 Epaminonda20016765% / 1566%/102 M, 1 P Biermasz20004076% / 1050% / 10 0 Powell20004770% / 1050% / 10

14、0 Barkan1997385% / 5NDND 常规放疗治疗肢端肥大症：文献回顾常规放疗治疗肢端肥大症：文献回顾 27 28 肢大的药物治疗 29 肢端肥大症的药物治疗 药物包括： 生长抑素受体配基（SRL）即生长抑素（SST）类似物 多巴胺受体激动剂 GH受体拮抗剂 药物治疗的应用： 肿瘤手术切除后的辅助治疗 首选治疗 手术前治疗 并发症治疗 生长激素类似物目前仍是药物治疗中的首选药物 30 生长抑素类似物 种类 奥曲肽皮下注射，奥曲肽LAR肌肉注射，兰瑞肽，兰瑞肽ATG,帕 瑞肽（III期临床） 发挥作用的四个阶段 手术前预先对患者进行治疗，缩小肿瘤体积 术后辅助治疗 放疗后的过渡治疗

15、并发症治疗 治疗地位-目前药物治疗肢端肥大症的首选药物 疗效 有效控制GH和IGF-I水平，约2/3患者可恢复正常 缩小肿瘤已接受垂体手术且GH和IGF-I水平仍然较高的患者的 二线治疗 长期应用安全性 生长抑素通过与生长抑素受体结合生长抑素通过与生长抑素受体结合 （sst-1 到到 sst-5）而发挥作用）而发挥作用 生长抑素生长抑素 sst-1sst-2sst-3sst-4sst-5 脑脑 胃肠道胃肠道 肝脏肝脏 胰腺胰腺 肾上腺肾上腺 脑脑 垂体垂体 肾上腺肾上腺 胃肠道胃肠道 胰腺胰腺 脑脑 垂体垂体 胃肠道胃肠道 脑脑 心脏心脏 胰腺胰腺 胃肠道胃肠道 肺肺 脑脑 垂体垂体 胃肠道胃

16、肠道 GI tract = gastrointestinal tract. 96%GHoma86%GHoma 奥曲肽与帕瑞肽对奥曲肽与帕瑞肽对SSR1-5的亲和力的亲和力 肢大治疗肢大治疗-DA n在正常人群，DA升高GH，肢大GH抑制 n剂量：溴隐亭 20-30mg/d 卡麦角林 0.5mg-3mg/w （FDA未批准用于肢大） n指征： GH/IGF-1轻度升高 合并PRL升高的肢大患者（或与SRLs合用） 经济原因 肢大治疗肢大治疗-DA n疗效 溴隐亭：20%的患者GH5ng/ml;10%的患者IGF-1达标 卡麦角林： 合并PRL升高肢大：50%患者IGF-1正常；56%GH正常；

17、单纯GH升高肢大：0-35%患者IGF-1正常；58%GH正常 n安全性（卡麦角林少见） 常见副作用：恶心、呕吐、轻度头痛、体位性低血压、鼻塞 少见副反应：中枢神经系统反应（头痛、失眠、嗜睡及心理 异常反应） 未见心脏瓣膜毒性报道 受体结合受体结合 必需的氨基酸必需的氨基酸 D phe cysphe thr ol cys thr lys D trp 善宁善宁 alaglycyslysasnphe phe cysserthrphethr lys trp 人生长抑素人生长抑素 Adapted from Harris AG. Drug Invest. 1992;4(suppl 3):1-54. 奥曲

18、肽（善宁奥曲肽（善宁）是一种生长抑素的类似物）是一种生长抑素的类似物 注意注意: 善宁善宁 为奥曲为奥曲 肽的商品名肽的商品名 与天然生长抑素相比，奥曲肽的特点与天然生长抑素相比，奥曲肽的特点 n善宁的半衰期更长 (1.5 小时) n更有效地抑制激素分泌 GH45 Glucogen11 Ins1.3 n比生长抑素更具选择性 对GH的选择性比对Ins的选择性强33倍 对GH的选择性比对Glucogen的选择性强4倍 对中枢神经系统、运动功能、生物胺和心血管系统没 有明显影响 30 m 奥曲肽奥曲肽 多聚多聚 (DL-丙交酯-co-乙交酯;) 善龙善龙持续释放奥曲持续释放奥曲 肽肽 第二代剂型第二

19、代剂型:长效奥曲肽长效奥曲肽LAR 微球的电镜照片微球的电镜照片 奥曲肽奥曲肽LAR治疗能够更好地抑制肢大患者治疗能够更好地抑制肢大患者 GH的分泌生长激素的分泌生长激素 Lancranjan I, et al. Pituitary. 1999;1:103-111. 善宁善宁 （皮下注射（皮下注射 每日三次每日三次，稳定状态），稳定状态） 善龙善龙 （末次注射后）（末次注射后） LAN SR 与与 OCT LAR比较比较 GH2.5ug/LIGF-1正常 LAN SR70/133 (52.6%)72/152(47.4%) *OCT LAR89/134(66.4%)92/146(63.0%) L

20、AN SR 与与 LAN ATG 比较比较 GH2.5ug/LIGF-1正常 GH2.5ug/L IGF-1正常 LAN SR102/337(30.3%) 107/348(30.7%)73/337(21.7%) LAN ATG117/337(34.7%)117/348(33.6%)84/337(24.9%) OCT LAR 与与 LAN ATG 比较比较 GH2.5ug/LIGF-1正常 GH48周）周） SRLs一线治疗一线治疗GH/IGF-1达标率（达标率（48周）周） 长效奥曲肽能更好地控制长效奥曲肽能更好地控制 肢端肥大症的症状肢端肥大症的症状 *P20% Stewart PM,等 (

21、1995) 12 43% (3/7) 在2/3的患者 中肿瘤消失 Lancranjan I等 (1996) 6 85% (12/14 新病人) 61% (11/18 手术后) 20% Colao A, 等 (2001) 1224 33% (5/15 新病人) 55% (5/9 手术后) 在 2/15 的新病 人中肿瘤消失 合计 624 70% (47/67) 生长抑素类似物抗肿瘤疗效总结生长抑素类似物抗肿瘤疗效总结 J Clin Endocrinol Metab 2005-90(3)18561863 36项生长抑素类似物治疗抗肿瘤研究,920例肢端肥大症患者, 总体人群：肿瘤缩 小的患者比例4

22、2%, 一线治疗：肿瘤缩小的患者比例52%,辅助治疗：肿瘤缩小 的患者比例21% 肿瘤缩小的患者比例 奥曲肽兰瑞肽善龙 全部生长抑素类似物全部生长抑素类似物 Total Primary Therapy Adjunctive Therapy 0 30 20 10 70 60 40 50 100 80 90 总体疗效：57%患者肿瘤缩小 一线治疗：80%患者肿瘤缩小 辅助治疗：28%患者肿瘤缩小 SRLs安全性评价安全性评价 n长期应用，总体耐受良好 n常见副反应（不用干预自行缓解） 胃肠道反应（49%一过性，10%持续性）：腹 部痉挛，恶心，肠鸣增加，腹泻；胆结石（15% ）；胆道异常（50%）

23、 糖代谢（双相反应）：2%低血糖，15%高血糖 局部注射疼痛（24%） n少见副反应： 心动过缓 甲低 VB12缺乏 严重脱发 GH受体拮抗剂受体拮抗剂 n与天然GH竞争性结合GH受体，直接阻断GH的作用 ，导致IGF-I的合成减少 n剂量:1次/d,sc,40mg 起始剂量，10mg 维持剂量，根 据IGF-1水平，每4-6周调整一次剂量 n指征 对手术不能缓解或对SRLs无应答或不耐受患者 合并糖耐量异常或糖尿病患者 对于有视交叉压迫可能的患者慎用 GH受体拮抗剂受体拮抗剂 n疗效 89-97%患者IGF-1正常（12w），临床缓 解 肿瘤增大2例，严密监测MRI 糖代谢改善，HbA1c改

24、善 GH受体拮抗剂副反应受体拮抗剂副反应 54 新型化合物药物 SST抑制D2受体激动剂 动物实验 垂体瘤细胞 55 56 小 结 综合目前的所有治疗方法能够使得肢大患 者病情得以控制 生化达标指日可待 药物治疗可以用于一线治疗或辅助治疗 单一的治疗方法很难100%达标，患者需要 个体化综合治疗 57 肢端肥大症的临床表现（2） 高血压 左心室肥厚 心室功能衰竭 缺血性心脏病 心血管心血管病变病变 呼吸呼吸系统病变系统病变 l上呼吸道阻塞 l巨舌 l阻塞性睡眠呼吸暂停 l声带增粗、组织增大 糖糖耐量异常耐量异常 l胰岛素抵抗 l糖耐量降低 l糖尿病 58 肢端肥大症患者死因分析 European Journal of Endocrinology 2004;151:439446 心脑血管并发症、呼吸系统并发症和恶性肿瘤是 肢端肥大症患者的主要死亡原因 n=56（N=1219） 患者比例 (%) 59 肢端肥大症的治愈标准 治愈治愈类型类型 标标 准准