联合治疗PCI术后患者长期血脂管理

1、PCI术后患者是ASCVD极高危人群 p 目前所有权威指南均将PCI术后患者定义为CVD极高危人群* （very high risk） *2007年中国指南将稳定性冠心病定义为高危，将ACS患者定义为极高危 中国成人血脂 异常防治指南 2007版 欧洲血脂异 常管理指南 2011版 ACC/AHA降低血 胆固醇减少成人动 脉粥样硬化性心血 管病风险指南 2013版 国际动脉粥样 硬化学会全球 血脂异常诊治 建议 2013版 美国国家脂 质学会(NLA) 血脂异常管 理建议 2015版 影响PCI术后患者心血管预后因素众多 p 患者因素：年龄，性别，病变特点，治疗依从性等 p 医生因素：适应症选

2、择，手术方案选择，手术技术等 p 术后治疗：抗血小板，抗凝治疗、血脂异常等 p 伴发疾病：高血压，糖尿病，CKD等 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention 血脂异常，可量化，可治疗，可评估 炎症加剧，脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血 管腔，引起急性血栓 并发症 LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、并发症等 阶段均起重要作用 进 展 持续的LDL进入、氧化和内 皮功能损伤 泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤维 血管炎症并形成脂质核心 LDL 进入

3、动脉壁 LDL氧化 单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低 起始阶段 不稳定斑块破裂斑块 内膜增厚 动脉粥样化 的形成 正常动脉内皮功能不全 有学者认为，在PCI围术期，由于血管内皮破坏，导致LDL-C更容 易进入内膜下，致动脉粥样硬化斑块形成，因此，PCI术后的患者 更应该将LDL-C降至尽可能低的水平 无MACEs患者比例(%) 0 70 80 90 100 0.00.51.52.53.5 随机化后时间（年） 对照组 干预组 2.03.04.01.0 Subjects at risk (% survival) 氟伐他汀844 (100.0)703 (84.2)666 (80.9)647 (8

4、0.2)250 (78.3) 安慰剂833 (100.0)686 (83.6)642 (78.8)610 (76.1)228 (72.6) Risk reduction = 22% P=0.0127 LDL-胆固醇干预组1323.4972.5* -26 (-28, -23) 对照组1323.41323.40 (0, 4) 基线 (mg/dL)(mmol/L) 终点 (mg/dL)(mmol/L) 中位改变 % (95% CI) PCI术后进行调脂干预可降低MACE风险 JAMA. 2002;287(24):3215-3222 PCI术后患者依从性提高 p 通过问卷调查274位伴心血管疾病的血脂

5、异常患者，评估影响 患者规律服用降脂药物的因素 Rev Port Cardiol. 2015 Feb;34(2):111-6 防总是胜于治，但对于已经进行了PCI的患者 亡羊补牢，尤未晚矣 为何要关注PCI术后患者血脂管理？ 围术期他汀负荷剂量使用迷思 目前支持围术期他汀负荷剂量的研究主要来自 AMYDA系列研究及NAPLES系列研究 ATV： 阿托伐他汀 研究名称研究人群干预方式随访时间观察终点备注 ARMYDA, 2004, n=153 稳定性心绞痛，择 期PCI 治疗组ATV40mg，对照组安慰剂， 术前7天开始治疗，术后均使用40mg， 30天 均以术后 心肌酶改 变定义MI 发生 2

6、个中心 ARMYDA- ACS,2007, n=171 非ST抬高ACS，既 往未使用他汀 治疗组ATV80mg术前12小时，40mg 术前即时，对照组安慰剂，术后均使 用40mg 30天 3个中心 ARMYDA- RECAPTUR E,2009, n=383 稳定性心绞痛，非 ST抬高ACS，既往 使用他汀 治疗组ATV80mg术前12小时，40mg 术前即时，对照组安慰剂，术后均使 用40mg 30天 4个中心 NAPLESI 2004, n=451 择期PCI，既往未 使用他汀治疗 治疗组至少术前3天开始使用他汀治 疗，术后均使用他汀治疗 术后6小时， 12小时 非盲法研究 NAPLES

7、II 2009, n=668 择期PCI，既往未 使用他汀治疗 治疗组术前ATV80mg，术后均使用 术后6小时， 12小时 非盲法研究 我国专家主持的两项重要研究均为阴性结果 *中韩两国联合研究 *次要终点随访6个月，MACE两组间无差异 MACE：cardiac death, myocardial infarction, or unexpected target vessel revascularization Journal of Cardiology Volume 63, Issue 5, May 2014, Pages 335343 European Heart Journal Su

8、pplements (2015) 17 (Supplement B), B47B56 ATV： 阿托伐他汀 研究名称研究人群干预方式随访时间结论 *ALPACS,20 14, n=335 非ST抬高ACS， 既往未使用他 汀 治疗组ATV80mg术 前12小时，40mg术 前即时，对照组安 慰剂，术后均使用 40mg 30天 MACE发生率： 治疗组15% vs 对照 组16%，p=NS ISCAP, 2015, n=1202 稳定性心绞痛， 非ST抬高ACS 治疗组ATV80mg2 天术前，对照组常 规治疗，术后均使 用40mg 30天* MACE发生率： 治疗组 19.4 vs 对 照组1

9、8.3%, P =0.63 ACS患者心血管获益随治疗时间逐渐体现 Arch Intern Med. 2006;166:1814-1821 1个月 对13项针对ACS人群的调脂治疗RCT研究进行Meta分析 ACS患者心血管获益随治疗时间逐渐体现 Arch Intern Med. 2006;166:1814-1821 4 4个月个月 ACS患者心血管获益随治疗时间逐渐体现 Arch Intern Med. 2006;166:1814-1821 1212个月个月 2424个月个月 围术期负荷剂量他汀使用短期益处尚需 进一步研究证实 依折麦布/他汀联合治疗优势 p 依折麦布联合他汀治疗较他汀单药更

10、易达到LDL-C降幅50%1 p 依折麦布联合他汀长期平稳降低LDL-C2 p 依折麦布联合他汀治疗患者依从性更高3 p 依折麦布联合他汀治疗不良反应更少4 1.Ballantyne CM et al. Am Heart J 2005;149: 464-473 2.Atherosclerosis. 2012 Oct;224(2):454-6. 3.Arch Med Sci. 2013 Jun 20;9(3):409-17. 4.Ballantyne CM, et al. Am Heart J 2005;149(3):464-473. IMPROVE IT研究联合治疗循证证据 进一步降低终点事件

11、：葆至能疗 效国际研究（IMPROVE-IT） 一项在急性冠脉综合征的高危患者中确立葆至能（依 折麦布/辛伐他汀片）与辛伐他汀单药相比的临床获益 和安全性的多中心，双盲，随机研究 研究目标 p IMPROVE-IT: 第一项评估联合依折麦布与辛伐他汀单药相比 的临床获益 （即在他汀基础上加用依折麦布）： 依折麦布作为非他汀类药物能够通过降低LDL-C为患者带来心血管获益 吗？ “更低会更好吗？” (估计平均 LDL-C 为 50 vs. 65mg/dL) 依折麦布安全性 Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7;

12、Blazing MA AHJ 2014;168:205-12 入组标准 在入选前10天内因ACS (UA，NSTEMI或STEMI)入院的成人患者随机分组前 患者病情至少稳定24小时 对于STEMI患者 符合心电图改变 (持续的ST-段抬高0.1 mV，新的Q波或左束支传导阻滞)，肌钙蛋白或CK- MB升高，以及前壁心肌梗死或50岁以上 对于UA/NSTEMI患者 符合在休息时发生持续10分钟以上的缺血性不适，50岁以上，以及1个以下高危特点：ST 段改变1mV；肌钙蛋白或CK-MB升高；糖尿病；心梗史，外周动脉疾病或脑血管疾病； CABG史3年；有2根以上主要冠状动脉狭窄超过 50%的多血管

13、疾病 入院24小时内测量的LDL-C 未接受降脂药物治疗者:LDL-C 50-125mg/dl(1.3-3.2mmol/l) 接受降脂药物治疗的者:LDL-C 50-100mg/dl(1.32.6mmol/l) 患者空腹甘油三酯必须350 mg/dL (4 mmol/L) Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; 研究设计 Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12 ACS后稳定状态 10天的患者: LDL-C 50125*mg/dL

14、 (或之前服用过调脂药物则 50100*mg/dL) 标准药物和介入治疗 依折麦布 / 辛伐他汀 10 / 40 mg 辛伐他汀 40 mg 第30天随访，之后每4个月随访一次 研究持续时间：随访至少2年半 (5250个事件) 主要终点：心血管死亡，心梗，因不稳定心绞痛住院， 血运重建 (随机后30天)，或卒中 N=18,144 *如果 LDL-C 79mg/dL，则剂量 上升至80mg (根据2011年FDA批 准的说明书有所调整) *3.2mM *2.6mM 9%的差异，统计学 效力为90% 基线特征-ITT Simvastatin (N=9077) % EZ/Simva (N=9067)

15、 % 年龄 (岁) 6464 女性2425 糖尿病2727 心梗病史2121 STEMI / NSTEMI / UA 29 / 47 / 2429 / 47 / 24 ACS发生至随机的天数 (四分位距) 5 (3, 8)5 (3, 8) 导管/PCI 88 / 7088 / 70 之前服用调脂药物3536 发生ACS事件时LDL-C (mg/dL, 四分位)95 (79, 110)95 (79,110) Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12 70

16、%的ACS患者进行了PCI治疗 LDL-C 和其他血脂指标改变 Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015; 372(25):2387-97. Cannon CP. AHA Scientific Sessions, 2014. 1年时的平均值LDL-CTCTGHDLhsCRP Simva69.9145.1137.148.13.8 EZ/Simva53.2125.8120.448.73.3 差值 mg/dL-16.7-19.3-16.7+0.6-0.5 中位时间平均值 69.5 vs. 53.7 mg/dL 随访后时间（月） 平均LD-C（mg/dL） 100 90

17、 80 70 60 50 40 QER148121624364860728496 辛伐他汀 辛伐他汀/依折麦布 主要终点 意向治疗人群 （ITT） Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015; 372(25):2387-97 Simva 34.7% 2742 例事件 EZ/Simva 32.7% 2572 例事件 心血管死亡，心梗，因不稳定心绞痛再次住院，30天后冠脉血运重建，或卒中 7年事件率 辛伐他汀： 34.7% 2,742 events 依折麦布/辛伐他汀：32.7% 2,572 events HR 0.936 Cl (0.89;0.99) 事件发生率(%

18、) 随机后时间(年) 40 30 20 10 0 01234567 HR风险下降6.4% p=0.016 NNT= 50 NNT= 50 HRSimva* EZ/Simva* p-value 全因死亡 0.9915.315.40.782 心血管死亡 1.006.8 6.9 0.997 冠心病死亡0.965.85.70.499 心梗 0.8714.813.10.002 卒中0.864.84.20.052 缺血性卒中0.794.13.40.008 30后冠脉血运重建0.9523.421.80.107 不稳定心绞痛1.061.92.10.618 CVD/MI/stroke0.9022.220.40.

19、003 依折麦布/辛伐他汀 更好 辛伐他汀 更好 单独心血管终点及 CVD/MI/卒中 Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015; 372(25):2387-97 0.61.01.4 *7-年 事件率 (%) CV风险获益符合CTT研究预期 p 采用CTT研究对于降幅和终点的计算方法，对IMPROVE IT数 据进行再分析 p 研究观察到每降低LDL-C达1mmol/L，其CV风险下降20%，与 CTT研究显示的22%一致 Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015; 372(25):2387-97 安全性 ITT p 癌症，肌肉或

20、胆囊相关事件没有统计学显著差异 Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015; 372(25):2387-97 Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 %p ALT 和/或 AST3x ULN2.32.50.43 胆囊切除术1.51.50.96 胆囊相关不良事件3.53.10.10 横纹肌溶解*0.20.10.37 肌病*0.10.20.32 横纹肌溶解，肌病，肌痛伴CK升高*0.60.60.64 癌症* (7-年 KM %)10.210.20.57 * Adjudicated by Clinical Events Committee % =

21、n/N for the trial duration IMPROVE IT 研究结论 p IMPROVE IT研究证实了依折麦布联合他汀较他汀单药治疗显 著降低ACS患者首次心血管事件 p 根据CTT研究的计算方法，IMPROVE IT研究中LDL-C每降低 1mmol/L，其CV风险下降20%，与CTT研究显示的22%一致 p IMPROVE IT研究中70%受试进行了PCI手术，近70%患者入组 前未使用降脂药物，证明对于ACS患者PCI术后，起始联合治 疗或者在原有他汀基础上加用依折麦布均可带来心血管获益 Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015; 372

22、(25):2387-97 总 结 1.PCI术后人群需要关注血脂的长期管理 2.依折麦布联合他汀双重抑脂机制具有良好的降脂疗效及安全性 3.IMPROVE IT研究证实了依折麦布联合他汀较他汀单药治疗显 著降低极高危患者的心血管风险，其CV获益与CTT研究一致 谢 谢 炎症加剧，脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血 管腔，引起急性血栓 并发症 LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、并发症等 阶段均起重要作用 进 展 持续的LDL进入、氧化和内 皮功能损伤 泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤维 血管炎症并形成脂质核心 LDL 进入动脉壁 LDL氧

23、化 单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低 起始阶段 不稳定斑块破裂斑块 内膜增厚 动脉粥样化 的形成 正常动脉内皮功能不全 有学者认为，在PCI围术期，由于血管内皮破坏，导致LDL-C更容 易进入内膜下，致动脉粥样硬化斑块形成，因此，PCI术后的患者 更应该将LDL-C降至尽可能低的水平 PCI术后患者依从性提高 p 通过问卷调查274位伴心血管疾病的血脂异常患者，评估影响 患者规律服用降脂药物的因素 Rev Port Cardiol. 2015 Feb;34(2):111-6 防总是胜于治，但对于已经进行了PCI的患者 亡羊补牢，尤未晚矣 ACS患者心血管获益随治疗时间逐渐体现 Arch I

24、ntern Med. 2006;166:1814-1821 1212个月个月 2424个月个月 入组标准 在入选前10天内因ACS (UA，NSTEMI或STEMI)入院的成人患者随机分组前 患者病情至少稳定24小时 对于STEMI患者 符合心电图改变 (持续的ST-段抬高0.1 mV，新的Q波或左束支传导阻滞)，肌钙蛋白或CK- MB升高，以及前壁心肌梗死或50岁以上 对于UA/NSTEMI患者 符合在休息时发生持续10分钟以上的缺血性不适，50岁以上，以及1个以下高危特点：ST 段改变1mV；肌钙蛋白或CK-MB升高；糖尿病；心梗史，外周动脉疾病或脑血管疾病； CABG史3年；有2根以上主要冠状动脉狭窄超过 50%