高等药物化学---高等药物化学课件

1、高等药物化学-高等药物化学1 Advanced Medicinal Chemistry 高等药物化学-高等药物化学2 从植物提取物到基因技术的变迁 高等药物化学-高等药物化学3 l18151820年间， 从植物中分离得到第一 批具有活性的化学成分：1805年从阿片 中提取得到了吗啡 l生物碱概念的接受 l吐根碱中得到吐根素1817 l马钱子中得到马钱子碱1817 l金鸡钠属植物中提取得到奎宁1820 高等药物化学-高等药物化学4 l其他：蕃木鳖碱1819 l胡椒碱1819 l咖啡因1819 l秋水仙碱1820 l毒覃碱1826（第一个被人工合成的生物碱1889） l可卡因， 1832 l19世

2、纪前60年中，上述纯化的生物碱很少使用. 高等药物化学-高等药物化学5 l从植物中提取得到水杨酸 l苏格兰医生提取得到了水杨苷 l阿司匹林1853年合成 l1899年阿司匹林被引入临床 l阿司匹林为贝尔公司带来巨大利润 高等药物化学-高等药物化学6 l洋地黄叶中含有某中成分，可以增加泵 血。 l后来从地黄中提取出地黄苷 l地高辛（1875） l硝酸甘油（1844），小剂量诱发头疼 l1874年发现舌下含服可以治疗心绞痛 高等药物化学-高等药物化学7 l直到20世纪30年代和40年代，高血压的 治疗方法均是很少的， 常见的有：交感 神经切除术，极低钠饮食，热原疗法 l第一个用于临床的治疗高血压的

3、药物是 二战后研制成功的-四乙胺 l 肼屈嗪是另一个在研究抗疟疾药物时发 现的 高等药物化学-高等药物化学8 l血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II 受体拮抗剂 高等药物化学-高等药物化学9 l1776年发现了笑气（NO）， 但并不具备 镇痛作用， 使手术中不发生血液喷出事 件 l乙醚的使用， 乙醚和NO联合使用（牙医） l氯仿的使用， 但毒性很大 l氯乙烷， 氟烷1956 l巴比妥类药物1903 l筒箭毒碱 高等药物化学-高等药物化学10 l局部麻醉药物可卡因 高等药物化学-高等药物化学11 l苯巴比妥药物 l苯妥英钠 l卡马西平（1860年合成）和丙戊酸 （1882年合成， 65年后才被

4、发现） l20世纪90年代，新一代的看癫痫药物被 发现：拉莫三嗪， 托吡酯等 高等药物化学-高等药物化学12 l染料工业的兴起： l活细胞能被染料染色而死亡的细胞不能 l氨基苯胂酸钠的化合物具有优良的疗效 l胂凡纳明首次1910年使用，治疗梅毒 l磺胺类药物 高等药物化学-高等药物化学13 l1945年抗生素的发现和使用 l上世纪40年代就发现了耐药性 l氨基糖苷类-链霉素 l其他的抗菌药物：对氨基水杨酸，异烟肼，环 丝氨酸 l利福平 l四环素类 l喹诺酮类 高等药物化学-高等药物化学14 l1981年发现第一例 l1984年巴斯德研究所和美国国立癌症研 究所证明了是逆转录病毒引起的 l第一个

5、药物是齐多夫定 l核苷类类和非核苷类的药物 l蛋白酶抑制剂 l制备疫苗是唯一途径 高等药物化学-高等药物化学15 l1891年发现注射羊甲状腺素可以治疗黏 液性水肿 l用狗的胰腺提取物治疗糖尿病 l可的松的发现治疗炎症性反应和关节炎 提供了新方法 l化学家从薯蓣科植物中提取得到的含皂 苷配基的甾体类化合物植被了孕激素 高等药物化学-高等药物化学16 l炔诺酮 l乙诺酮 高等药物化学-高等药物化学17 l抗抑郁药物 l抗精神病的氯丙嗪类药物 高等药物化学-高等药物化学18 l生物烷化剂 l抗代谢药物 l植物提取物 l抗肿瘤的抗生素， 含蒽环的抗肿瘤药物 高等药物化学-高等药物化学19 高等药物化

6、学-高等药物化学20 高等药物化学-高等药物化学21 l药物化学是研究用于预防诊断和治疗人和动物 疾病的化合物的设计和制造的学科 l从历史角度来看：药物化学也包括对既存药物 的药理性质和构效关系的研究 lIUPAC给出的正式定义为：药物化学涉及生理 活性物质的发现 、开发和鉴定，以及在分子水 平上对生理活性物质作用机制的研究。药物化 学重要是以药物研究为主，对一般生理活性物 质也进行研究，同时包括对药物及其关联物质 代谢物的研究鉴定和合成 高等药物化学-高等药物化学22 l发现阶段 l优化阶段 l开发阶段 高等药物化学-高等药物化学23 阶段内容目的 药剂学阶段给药途径的选择， 最佳剂型的制备

7、 优化分布，易于 吸收，消除药物 的不良感官性质 药代动力学阶段吸收，分布，代谢， 排泄（ADME） 调节生物利用度； 投药量与作用部 位药物浓度的比 率 药效学阶段药物-受体相互作用最大活性，选择 性，最小毒性 高等药物化学-高等药物化学24 高等药物化学-高等药物化学25 l先导化合物的发现重要有4种方法： l1，既存生理药物的修饰和改良 l2利用某些特定的生物学评价方法对任意 选定的化合物进行筛选 l3充分利用生物学，医学领域的新发现以 及偶然发现的各种生物学信息 l4以病理学异常有关的分子知识为基础， 对新的生理活性物质进行合理设计 高等药物化学-高等药物化学26 l对已知活性的化合物

8、进行各种化学变换， 发现活性更高的药物 l一类是早期阶段类似物， 结构类似 （ME-TOO） l一类是药物类似物（ME-TOO COPY） 高等药物化学-高等药物化学27 l1，模仿新药最终得到药物的可能性很高 l2，模仿新药研究的第二个理由是可以利 用现有的信息 l3，从经济上考虑研究模仿新药是有利的， 不需要进行基础研究， 但竞争激烈 l4，但这些方法因为缺乏创新而受到谴责 高等药物化学-高等药物化学28 l5，模仿新药在进行药理实验时会发现意 想不到的原化合物没有的新作用。如： 氯丙嗪衍生物丙米嗪具有很好的抗抑郁 作用。 N O S O F N N N OO OH F 扩 充血管 高等药

9、物化学-高等药物化学29 l3.1 彻底筛选 ：对化合物进行彻底的评价 l如： 抗组胺药物和吩噻嗪药物进行筛选 得到氯丙嗪 l3.2 随机筛选 l用同一种模型对大量化合物进行筛选， 如：抗生素的筛选 高等药物化学-高等药物化学30 l3.3 高通量筛选 l将以上两种方法联合使用， 也就是说可 以用多种生物学靶体对数千化合物进行 筛选 高等药物化学-高等药物化学31 l3.4高通量筛选的局限性 l结构相似、性差 l成功率低， 0.01% l质量差：生物利用度和毒性未知 l成本高 高等药物化学-高等药物化学32 l4.1 在人体内观察的作用 l4.1.1民间药物的研究 l4.1.2 临床观察到的药

10、物副作用 高等药物化学-高等药物化学33 l4.1.2 临床观察到的药物副作用 l利用副作用是发现新先导化合物的重要 线索 l如：吩噻嗪类药物的发现 l磺胺类药物到降糖药物和利尿药物 高等药物化学-高等药物化学34 l4.1.3 老药新用 l胺碘酮最初治疗心绞痛型冠心病， 但后 来发现副作用强 l后来发现对某些心率失常很有作用， 后 导人市场 l反应停 后来发现它具有免疫调节的作用 l对麻风结节性红斑具有疗效。 高等药物化学-高等药物化学35 l4.2从植物和微生物得到的生理活性物质 l吲哚乙酸的类似物 l5-羟色胺的类似物 高等药物化学-高等药物化学36 l以上的药物发现都是靠运气， 更科学

11、的 方法是基于分子靶体的认识而建立的 高等药物化学-高等药物化学37 l5.1 L-多巴和帕金森病 l5.2血管紧张素转化酶抑制剂 l5.3 受体拮抗药物 高等药物化学-高等药物化学38 l5.5 计算机辅助药物分子设计 高等药物化学-高等药物化学39 高等药物化学-高等药物化学40 l天然产物又称为次级代谢产物 l次级代谢产物是生物体为了保护自己和 繁衍物种而产生的防御性或引诱性的物 质：如植物产生萜类化合物以模拟昆虫 激素; 再如：高纬度生长的植物中黄酮和 异黄酮含量较高；强心甙；青霉素；热 带雨林中植物含有多种抗真菌成分 高等药物化学-高等药物化学41 l（一）紫杉醇 ：促进微管蛋白的聚

12、合， 并促进其稳定性， 阻止微管蛋白在有丝 分裂中的作用 O CH3 O O OH NH COR Ph ORO OH OAc O O 高等药物化学-高等药物化学42 l（二） 洛伐他汀 CH3COOH O SCoA OH CH3 COOH HMG-CoA reducase OH OH CH3 COOH 胆固 醇 高等药物化学-高等药物化学43 O O OH H OH O O OH H OH O OH OH 高等药物化学-高等药物化学44 l（三）靛玉红 l我国中药方剂“当归芦荟丸”， 含有10 味中药， 临床治疗慢性粒细胞白血病 l青黛 l靛玉红 水溶性小， 口服吸收差 l甲异靛改善了溶解度和

13、吸收性 高等药物化学-高等药物化学45 N H N H O O 靛玉 红 当归 芦 荟 丸 青 黛 N H O N CH3 甲 异靛 高等药物化学-高等药物化学46 l（四）大环内酯类抗生素 O O O O CH3 CH3 O O CH3 O CH3 OH CH3 CH3 N CH3 CH3 CH3 OH CH3 OMe O O O CH3 CH3 O O CH3 O CH3 OH CH3 CH3 N CH3 CH3 CH3 OH CH3 OMe N 高等药物化学-高等药物化学47 l环孢素A和他克莫司 ON O N H O N N H O O N H O N O N H O N O N H

14、O N H N O 高等药物化学-高等药物化学48 l烯二炔类抗肿瘤抗生素 SSS O R1 NHCO2CH3 OHO O N H O O O OMe NHR2 OH SR3 高等药物化学-高等药物化学49 SSS O R1 NHCO2CH3 OHO O R1 NHCO2CH3 OHO S H + S O R O . 高等药物化学-高等药物化学50 l石杉碱 l从石杉科植物千层塔分离， 抑制乙酰胆 碱酯酶的活性 N O NH2 H N O H NH 甲乙 高等药物化学-高等药物化学51 高等药物化学-高等药物化学52 l（一）5-羟色胺受体调节剂 l5-羟色胺是神经递质， 脑内发现5-HT水

15、平降低引起偏头疼 l5-羟色胺口服生物利用度低 高等药物化学-高等药物化学53 N H CH2CH2NH2R R=OH R=CONH2 R=CH2CONHCH3 R=CH2SO2NHCH3 高等药物化学-高等药物化学54 N H CH2CH2N(CH3)2CH3NHSO2CH2 高等药物化学-高等药物化学55 lIIb/IIIa 糖蛋白受体拮抗剂 l许多内源性激动剂刺激血小板并发生聚 集，最后导致纤维蛋白源与血小板Iib/IIIa 受体结合 l被Iib/IIIa受体识别和相互作用的主要区域 是纤维蛋白原的三肽残基Arg-Gly-Asp （RGD） 高等药物化学-高等药物化学56 l蛇毒或水蛭素

16、中含有RGD的线形或环状 肽， 是受体的阻滞剂 天 冬氨酸甘氨酸精 氨酸 N COOH NH NH2N H O N H O N H NH O SS N H O O N H O N H 高等药物化学-高等药物化学57 O N H COOH NH NH2N H O N H O N H NH O 天 冬氨酸甘氨酸精 氨酸 高等药物化学-高等药物化学58 NH NH2 O N H O N O COOH 高等药物化学-高等药物化学59 N H O N H N O NH2 NH COOH 高等药物化学-高等药物化学60 l 维甲类化合物 l全反式维甲酸是调节细胞分化和维持细 胞正常生长和发育的外源物质，膳

17、食中 缺乏该物质， 动物停止生长 l维甲酸治疗早幼粒白血病。 高等药物化学-高等药物化学61 COOH COOH N H COOH O 高等药物化学-高等药物化学62 lH2受体拮抗剂 N H NSN H N N H CN 高等药物化学-高等药物化学63 l（一）治疗关节炎的含金药物 l20世纪20年代人们认为含金化合物可治 疗微生物感染，在使用时发现减轻了关 节炎患者的症状 O OH OH OH SAu O OAc OAc OAc SAu OAc P(C2H5)3 1985 可 口 服 高等药物化学-高等药物化学64 l（二）有利尿作用的苯并噻二嗪 NN SSO2NH2N H O CH3 C

18、l Cl SO2NH2SO2NH2 S NH OO Cl SO2NH2 高等药物化学-高等药物化学65 l（三）降糖作用的磺酰脲 NN S NH2SO2N H 高等药物化学-高等药物化学66 RSO2NHCONHR R=CH3, Cl R=nC4H9, nC3H7 OH OH N 高等药物化学-高等药物化学67 l（四）抗风湿性关节炎的D-青霉胺 l青酶胺能与多种金属离子Cu2+， Pb2+， Hg2+， Zn2+等发生络合作用，临床上用于重金属解毒 l在使用D-青梅胺解重金属中毒时， 发现可缓解 风湿性关节炎的症状。生物化学研究表明含巯 基的化合物可以溶解巨球蛋白，后者是引起结 缔组织免疫反应的抗原，引起关节炎。 高等药物化学-高等药物化学68 SH CH3 NH2 COOH N CH2OH CH2OH CH3 SH N CH2SSC H2 N C H C H CH2CH2 高等药物化学-高等药物化学69 l（五）单胺氧