糖尿病药物治疗

1、1 糖尿病药物治疗 郑州大学第一附属医院内分泌科 秦贵军 口服降糖药 胰岛素 GLP-1和DPP4抑制剂 降糖药物作用机制降糖药物作用机制 肌肉及脂肪组织肌肉及脂肪组织 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 + ()(+) () (+) () (+) 碳水化和碳水化和 物的吸收物的吸收 肝糖产生肝糖产生 胰岛素分泌胰岛素分泌 葡萄糖摄取葡萄糖摄取 胰岛素分泌胰岛素分泌 血糖血糖 胃肠道胃肠道 胰腺胰腺 肝脏肝脏 双胍类降糖药双胍类降糖药外源胰岛素外源胰岛素 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 磺脲类降糖药磺脲类降糖药 苯甲酸类衍生物苯甲酸类衍生物 4 诺和龙诺和龙( (瑞格列奈瑞格列奈) ) （Repagli

2、nide)Repaglinide) 磺脲类磺脲类 胰腺胰腺 胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损 葡 萄 糖 苷葡 萄 糖 苷 酶抑制剂酶抑制剂 肠道肠道 高血糖高血糖 HGPHGP 肝脏肝脏 葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉 二甲双胍二甲双胍 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 二甲双胍二甲双胍 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 各类口服降糖药的作用部位 5 一、胰岛素促泌剂 磺脲类 非磺脲类 促泌剂与SUR1/ Kir6.2的作用 瑞格列奈瑞格列奈 格列本脲格列本脲 格列美脲格列美脲 D860D860 格列齐特格列齐特 那格列奈那格列奈 格列吡脲格列吡脲 米格列奈米格列奈 磺脲类药物的药理作用共性 通过胞吐通过胞吐 分

3、泌胰岛素分泌胰岛素 去极化去极化 KATP 通道关闭通道关闭 通道打开通道打开 K+ 磺脲类磺脲类 Ca2+ 内流内流 Ca2+ 葡萄糖葡萄糖 9 适应证 1、经过饮食治疗和运动疗法不能很好 控的2型糖尿病，特别是体型较消瘦的患 者应首选。 2、已经应用胰岛素的2型糖尿病,如胰 岛素用量20-30U/d，可考虑换用磺脲 类降糖药。 10 禁忌证 1、所有1型糖尿病，磺脲类降糖药的应用基础有赖 于尚存在相当数量的胰岛B细胞（30%以上）。 2、2型糖尿病合并严重感染、急性代谢紊乱、进行 大手术前后及其他严重应激状态。 3、糖尿病合并肝肾功能不全以及妊娠和分娩。 副作用 磺脲类降糖药的主要副作用为

4、低血糖反应， 老年人、用量过大、饮食不当、肝肾功能 不全均易发生。 其他副作用：过敏、粒细胞、血小板减少。 2、非、非磺脲类：磺脲类： 瑞格列奈：苯甲酸衍生物瑞格列奈：苯甲酸衍生物 那格列奈：那格列奈：D-D-苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物 1)机制：作用于机制：作用于B细胞膜上的细胞膜上的K-ATP,结合位点结合位点 与与Sus不同，降血糖作用快而短，模拟胰岛不同，降血糖作用快而短，模拟胰岛 素生理性分泌，主要用于餐后高血糖，可单素生理性分泌，主要用于餐后高血糖，可单 独或与二甲双胍、胰岛素增敏剂联合使用独或与二甲双胍、胰岛素增敏剂联合使用 13 瑞格列奈：瑞格列奈： 诺和龙诺和龙 1mg，2

5、mg/片片 那格列奈：那格列奈： 唐力唐力120 mg/片片 14 诺和龙的药代动力学 服药后时间服药后时间( (分钟分钟) ) 0 0 100100200200 瑞瑞 格格 列列 奈奈 浓浓 度度 (ng/ml)(ng/ml) 2525 2020 1515 1010 5 5 0 0 300300400400 起效时间：起效时间：030分钟分钟 达峰时间：达峰时间：1小时小时 半衰期：半衰期： 1小时小时 诺和龙的作用比磺脲类 迅速，维持时间短口服 后迅速被吸收，1小时 达到高峰，1个半小时 又降至很低。这样，患 者就可以不用在饭前提 前服药，开始吃饭时服 药即可，很少发生下餐 前低血糖 15

6、 副作用：诺和龙的主要副作用是轻度 低血糖，可通过给碳水化合物缓解，低血 糖持续时间短。 1、92%经粪胆途径排泄，无肾毒性。 2、胃肠道反应罕见。 3、低血糖反应少，且持续时间短。 剂量：0.5mg-2.0mg/次，3次/日。 胰岛素促泌剂发展历程胰岛素促泌剂发展历程 第一代第一代SU 第二代第二代SU 第三代第三代SU 20世纪世纪50年代年代 开始用于临床开始用于临床 20世纪世纪60年代年代 开始用于临床开始用于临床 20世纪世纪90年代初期年代初期 用于临床用于临床 20世纪世纪90年代后期年代后期 开始用于临床开始用于临床 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲 格列本脲、格列齐特

7、格列本脲、格列齐特 格列吡嗪、格列喹酮格列吡嗪、格列喹酮 格列美脲格列美脲 非非SUSU胰岛素胰岛素 促泌剂促泌剂 瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈 二、双胍类：二甲双胍二、双胍类：二甲双胍 作用机制：作用机制： 增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用 抑制糖异生及糖元分解抑制糖异生及糖元分解 改善胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗改善胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗 血糖正常时无降糖作用，不引起低血糖血糖正常时无降糖作用，不引起低血糖 18 常用药物 二甲双胍：0.25g/片，格华止0.5g/片，0.85g/ 片。 适应证 主要适应于病情比较轻、肥胖或超重的2型糖尿 病，糖

8、尿病1线用药。 如单用双胍类疗效不好，可联合磺脲类或诺和 龙。T1DM在单独使用胰岛素的过程中如血糖波 动过大，可加用双胍类降糖药物，促使血糖稳 定，减少胰岛素用量。 19 剂量 双胍类降糖药一般不出现低血糖。年老 患者药量酌减。 行造影检查术前术后48小时暂停服用。 可根据降糖效果及个人耐受情况，二甲双 胍，0.75g-1.5g/日，一般不超过2.0g/ 日 优点 减少肝脏葡萄糖产生 罕见低血糖 安全性高 体重增加少 对血脂有益 减少大血管并发症 (UKPDS) 缺点 乳酸酸中毒 胃肠道反应达到50% 不耐受达到4% 禁忌症： 肾功能损害 心衰需要药物治疗 缺氧状态 肾功能不全肾功能不全 二

9、甲双胍以原形二甲双胍以原形 由肾脏排泄由肾脏排泄 二甲双胍二甲双胍 在体内聚集在体内聚集 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 肾功能不全患者禁用二甲双胍肾功能不全患者禁用二甲双胍 二甲双胍二甲双胍 血清肌酐水平血清肌酐水平 男性男性1.5mg/dL(132.6umol/L) 女性女性1.4mg/dL(123.8umol/L) 肌苷清除率肌苷清除率180mg/dL(10mmol/L)，可每，可每3天增加天增加4U 如发生低血糖或空腹血糖如发生低血糖或空腹血糖60U，应减少，应减少10 2-3月后，月后，A1C7%? Diabetes Care 2006, 29(8):1963-72 继继 续续 原方案原方

10、案 治治 疗：疗： 每每3月月 测测1次次 A1C 午餐前血糖高，午餐前血糖高， 早餐前加早餐前加 速效胰岛素速效胰岛素 晚餐前血糖高，晚餐前血糖高，早餐前早餐前 加加NPH，或午餐前加，或午餐前加 速效胰岛素速效胰岛素 睡前血糖高，睡前血糖高， 晚餐前加速效晚餐前加速效 胰岛素胰岛素 3个月后，个月后，A1C7%？ 重复测重复测餐前血糖餐前血糖，如血糖仍不达标，需另加一针；如果，如血糖仍不达标，需另加一针；如果A1C仍仍 未达标，测未达标，测餐后餐后2h血糖血糖，以调整餐前速效胰岛素剂量，以调整餐前速效胰岛素剂量 如如空腹血糖达标空腹血糖达标 (70-130mg/dL或或3.89- 7.22

11、mmol/L) ，测午餐前、晚餐前和睡前测午餐前、晚餐前和睡前 血糖血糖，根据血糖水平加第，根据血糖水平加第2针，通常针，通常4U起始，起始， 每每3天加天加2U直至血糖达标直至血糖达标 否否 是是 否否 是是 *不推荐在剂量调整期间使用预混胰 岛素；通常只有当速效和中效胰岛 素比例接近固定比值时，方可在早 餐和/或晚餐前使用预混胰岛素。 “Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion” In cre tin Intestine Secretion Insulin Creutzfeldt. Diab

12、etologia. 1985;28:565. 肠促胰素肠促胰素 肠促胰素: GLP-1和GIP 由远端消化道由远端消化道L细胞分泌细胞分泌 (回肠回肠 和结肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛以葡萄糖依赖的模式促进胰岛 素释放素释放 以葡萄糖依赖的模式抑制胰高以葡萄糖依赖的模式抑制胰高 糖素分泌，从而抑制肝糖输出糖素分泌，从而抑制肝糖输出 抑制胃的排空抑制胃的排空 在动物模型及离体人类胰岛中在动物模型及离体人类胰岛中 增强增强 细胞增殖和存活细胞增殖和存活 由近端消化道由近端消化道K细胞分泌细胞分泌 （十二指肠）（十二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进以葡萄糖依赖的模式促进 胰岛素释放胰岛素释放

13、 在胰岛细胞系中增强在胰岛细胞系中增强 细细 胞增殖和存活胞增殖和存活 GLP-1GIP GLP-1( DPP-4 抑制剂 )的作用机制 活性肠促胰岛激素活性肠促胰岛激素 GLP-1和和GIP释放释放 餐前及餐前及 餐后餐后葡萄糖葡萄糖 水平水平 摄食摄食 胰高血糖素胰高血糖素 (GLP-1) 肝糖生成肝糖生成 胃肠道胃肠道 DPP-4 酶酶 失活的失活的 GLP-1 X DPP-4 inhibitor 肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高 胰岛素胰岛素 (GLP-112(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372. 肠

14、道肠道 GLP-1GLP-1 GIPGIP 释放释放 无活性无活性 G GLP-1LP-1 GIPGIP 进餐进餐 活性活性 GLP-1 GLP-1 GIPGIP DPP-4DPP-4酶酶 抑制抑制剂剂 DPP-4 DPP-4 酶酶 GLP-1 t1/2=1-2 分钟分钟 GIP t1/2=5-7 分钟分钟 DPP-4酶抑制剂的特性 口服治疗 内源性的GLP-1GLP-1水平随进食短暂增加 DPP-4DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用 胰岛素释放具有血糖依耐性 减少肝糖生成 提高外周组织葡萄糖利用 饱腹感 细胞的保护/再生/恢复 DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372. 肠道肠道 GLP