肺癌内科治疗难点解析.potx

1、肺癌内科治疗 难点解析 对于晚期非小细胞肺癌NSCLC，主要治疗手段是以化疗或 靶向治疗为主的全身治疗，辅以手术和放疗等局部治疗。 表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）是EGFR 突变晚期患者的标准治疗，无进展生存期约9-13个月，OS 约20-36个月。亚裔NSCLC患者较高加索裔患者有更长的OS 期，其中一个原因是前者EGFR突变率更高，接受EGFR TKI 治疗能获得更长生存期。本届亚太肺癌大会就当前内科治 疗4大难点进行了探讨。 TKI耐药的处理 T790M基因突变（占TKI耐药约一半） 小细胞肺癌转化 cMET基因扩增 上皮-间质转化（EMT） EGFR TKI耐药

2、ALK的二次突变 ALK扩增 KIT扩增 EGFR信号通路活化 ALK TKI耐药 AZD9291（第三代EGFR TKI）临床前研究显示其可有效抑 制EGFR TKI敏感突变和T790M突变。2014年ASCO上报告的I 期研究中，199例EGFR突变阳性NSCLC在既往TKI治疗失败 后，分别接受了20-240mg/d共5个剂量水平的AZD9291治疗； 无剂量限制性毒副反应；177例可评价患者中，疾病控制 率DCR为51%，其中T790M突变阳性的89例患者DCR为96%, 客观有效率ORR为64%，而突变阴性的43例患者DCR仅为 23%。 新英格兰医学杂志报告了新一代ALK TKIc

3、eritinib治疗 ALK融合阳性NSCLC的I期研究结果（无论既往是否接受过 克唑替尼治疗），ceritinib最大耐受剂量为750mg/d。在 114至少接受400mg/d的NSCLC中，ORR为58%,中位PFS期为 7个月；其中在80例既往接受过克唑替尼治疗的患者中， ORR为56%。 目前大量新一代的ALK-TKI，主要包括alectinib，AP26113， ASP3026，NMS-E628，PF-06463922等陆续出现。研究者围 绕这些TKI在研究中。 12号密码子突变激活HRAS基因 13号密码子突变激活KRAS基因（致瘤能力G13XG12D G12C G12V、G12R

4、 ） 61号密码子突变激活NRAS基因 KRAS突变肺癌患者的预后差（G12V突变患者G12V预后更 差），多见于黏液型（或非黏液型）细支气管肺泡癌 （BAC） 基础研究发现KRAS G12D突变可以激活P13k和MEK通路， G12v降低生长因子依赖的AKT通路活性。不同的RAS突变具 有不同的致瘤能力。 针对KRAS突变肺癌，治疗手段包括以下几种。1、翻译修 饰水平的干预，即法尼基转移酶抑制剂，如RCE1、ICMT抑 制剂以及PDE小分子抑制剂等。 对RAS功能的直接抑制，包括恢复GTPase的水解作 用，可以共价结合G12C的小分子以及阻断RAS与 GDP/GTP的结合等。3.抑制下游信

5、号通路，主要包 括RAF/MEK/ERK通路，RalGDS(一种RAS相关蛋白 Ral的GTP/GDP交换因子）、细胞周期蛋白D1、核 因子活化B细胞K轻链增强子（NF-KB）、myc基因 等。 此外RAF和P13K抑制剂正在进行临床评价中。 肺鳞癌的治疗现状 肺鳞癌约占NSCLC的30%，与肺腺癌不同的是，目前肺鳞 癌的治疗手段有限，亟需寻找新的治疗靶点和治疗方法。 目前我们对肺鳞癌的驱动基因知之甚少，针对成纤维细胞 生长因子受体FGFR-1扩增，DDR2基因突变和磷脂酰肌醇3- 激酶PI3K突变的抑制剂正在研究中。 晚期鳞癌一线治疗研究及结果如下：抗血管生成药物一线 治疗研究亚组分析显示其

6、联合化疗在肺鳞癌中没有OS益处， 且增加了肺出血风险和死亡率。其在二线治疗中也未能显 示生存益处。JMEN研究亚组分析发现，肺鳞癌患者是否 接受培美曲塞维持治疗在PFS、OS、DCR上均无显著差异。 SATURN研究鳞癌亚组中PFS有获益趋势。同样，在多项 EGFR TKI二线治疗研究的肺鳞癌亚组分析中，也未见OS获 益。 肺鳞癌的治疗现状 二代基因测序进展 每位肿瘤患者都有不同的基因组，这是与正常组织不同的 基因组。种系突变增大发生肿瘤的风险，体细胞基因组变 异在肿瘤形成过程中发挥关键作用，为肿瘤的治疗提供更 多的方法。 二代测序主要包括全基因组测序，全转录组测序和外显子 测序等。近年来二代

7、测序费用明显下降，有助于二代测序 技术寻找新驱动基因，研究者对1例口服索拉非尼生存时 间超过5年的晚期肺腺癌标本进行全基因组测序，发现其 没有KRAS、EGFR、HER2、BRAF、PIK3CA等驱动基因突变， 无已知抑癌基因的突变，也无已知索拉非尼治疗靶点的基 因突变，包括RAF-1、BRAF、 MEK、 ERK 、PDGFRB 、FLT3、 VEGFR1-3 、RET 、KIT 、FGFR1等。但发现有ARAF基因突变 随后进行克隆形成实验，发现转染ARAF S214F的细胞克隆 形成能力明显增加，能显著增加磷酸化MEK（p-MEK）的 蛋白水平，并且对索拉非尼治疗敏感。 尽管二代测序有助发现新治疗靶点，但仍存在很多挑战： 1.卡博内教授发现，少见突变须确定测序样本数，以肺腺 癌NRAS基因0.4%突变率为例，为保证90%的效力，NRAS突 变需要检测1万个样本；2.某些区域如重复序列区的易位目 前无法检测到；3.对于很多新发现基因组变异尚无有效靶 向药物。 此外正如本次讨论的TKI耐药问题、肺鳞癌治疗选择少， KRAS突变NSCLC尚无特别有效靶向治疗，仍有约一半NSCLC 患者无已知