结直肠癌内科治疗进展

1、大肠癌大肠癌：经济发达国家：经济发达国家 常见的恶性肿瘤常见的恶性肿瘤 北美北美 、西欧、西欧、北欧北欧、新西兰新西兰 大肠癌大肠癌均均 居恶性肿瘤发病率，死亡率第居恶性肿瘤发病率，死亡率第二二位位. . 发病率发病率达达 20-5020-50/10/10万万. . 约每年出生约每年出生2525个婴儿中，今后可能会发个婴儿中，今后可能会发 病病. . 发病数进展情况（万）发病数进展情况（万） 美国美国 19741974年年 9.9 9.9 1984 1984年年 13.0 13.0 10 10年增加年增加 31.3% 31.3% 法国法国 每每5 5年发病数增加年发病数增加 10% 10%.

2、. 日本日本 1947-1978 1947-1978年死亡数增加年死亡数增加 1.53 1.53倍倍. . 我国大肠癌我国大肠癌 发病率占恶性肿瘤第发病率占恶性肿瘤第4 - 6位位. 经济发达地区呈上升趋势经济发达地区呈上升趋势,城市多于农村城市多于农村. “大城市多于小城市大城市多于小城市” 其中：其中： 直肠癌直肠癌 占占 56-70% 乙状結肠癌乙状結肠癌 - 12-14% 降結肠癌降結肠癌 - 3-4 % 脾曲脾曲 - 0.6-3 % 横結肠癌横結肠癌 - 3 % 肝曲肝曲 - 0.7-2.7% 确诊时约确诊时约 50% 已属晚期已属晚期. 我国上海：我国上海： 据据1963年统计：年

3、统计：大肠癌大肠癌死亡率死亡率低于胃，低于胃， 肝，肺，食管等癌居第肝，肺，食管等癌居第 5-6 位位. 发病率发病率80年代比年代比60年代增加年代增加 3 倍倍,90年代发病率呈迅速年代发病率呈迅速. 临床各期大肠临床各期大肠5年生存率年生存率 T TM AJCC Dukes 5 Y(%) M AJCC Dukes 5 Y(%) T T1 1,T,T2 2 A A1 1,B,B1 1 85-95 85-95 N N0 0 M M0 0 T T3 3,T,T4 4 B B2 2,B,B3 3 60-80 60-80 N N0 0,M,M0 0 AnyT C 30-60 AnyT C 30-6

4、0 N N1 1- -3 3,M,M0 0 AnyT C AnyT C 5 5 AnyN,M1AnyN,M1 影响予后因素影响予后因素 年龄：年龄： 1988 1988年年 Domergue Domergue 报报道大肠癌中道大肠癌中80%80% 年龄年龄3030的病人确诊时病期已为的病人确诊时病期已为 DukeDukes s C C 或或 D D. .症症状常不明显状常不明显. . 病理类型：病理类型：粘液腺癌粘液腺癌易外侵或向远处转移易外侵或向远处转移. . （3030岁病例约占岁病例约占46.4%46.4%) ) 病灶病灶4 4cmcm，全全环状生长或腔道狭窄外侵环状生长或腔道狭窄外侵

5、固定，累及周围脂肪固定，累及周围脂肪, ,N N 及微血管及微血管, ,微淋微淋 巴管巴管癌癌栓栓( (+ +).). 肿瘤部位：结肠癌比直肠癌予肿瘤部位：结肠癌比直肠癌予 后后 好好. 但但直肠下段直肠下段1/3 Dukes C期期 病人的病人的5年生存率较低年生存率较低. 术前术前Dukes B.C期病人期病人 CEA异异 倍体倍体予后差予后差. 正倍体正倍体5 年生存率年生存率43%. 异倍体异倍体5年生存率年生存率19%. 大肠癌治疗策略大肠癌治疗策略 局部可切除肿瘤局部可切除肿瘤 晩晩 期期 (50-70%) (30-50%) 术前辅助治疗术前辅助治疗 手术手术 局部晚局部晚 转移转

6、移 （5%5%） （25%25%） 治治 愈愈 术后辅助化疗术后辅助化疗 术前辅助化疗术前辅助化疗 全身化疗全身化疗 (45% (45%） 或局部放疗或局部放疗 复复 发发 手手 术术 进进 展展 术后辅助化疗术后辅助化疗 线化疗线化疗 复复 发发 线化疗线化疗 大肠癌单纯手术治疗大肠癌单纯手术治疗5年生存率年生存率 徘徊徘徊 在在50%左右左右，尤其是直肠癌局部复发率，尤其是直肠癌局部复发率 高高,需强调需强调综合治疗综合治疗,局部放疗为研究热点局部放疗为研究热点. 术前放疗术前放疗 (1)凡肿瘤侵犯直肠旁及前凡肿瘤侵犯直肠旁及前( (组织组织) )，腹腔，腹腔 淋巴结，膀胱，尿道，耻骨淋巴

7、结，膀胱，尿道，耻骨N N支等支等. . （2)2)可可使肿瘤缩小使肿瘤缩小, ,侵潤减轻提高切除率侵潤减轻提高切除率. . StevensStevens(1976);(1976);DilepichDilepich(1978); (1978); 上海医大肿瘤医院报道上海医大肿瘤医院报道(1988(1988）: : “均提示术前放疗可提高切除率均提示术前放疗可提高切除率25%25%” MendehuilMendehuil(1983)(1983)报道术前放疗可使盆腔报道术前放疗可使盆腔 L.N.ML.N.M率降低率降低50%50%. . Mohiuddin(1984)随访研究：随访研究： 远处转移

8、发生率远处转移发生率（% %） 单纯手术组单纯手术组 57 57 术前放疗组术前放疗组 24 24 上海医大肿瘤医院随访研究：上海医大肿瘤医院随访研究： DukeDukes A(%) s A(%) 远处远处M M率率(%) 5(%) 5年生年生(%)(%) 手术组手术组 22.1 20.3 41 22.1 20.3 41 术前放术前放 36.8 5.2 7136.8 5.2 71 术后放疗术后放疗减少局部复发减少局部复发,提高生存率提高生存率. GundersonGunderson(1987)(1987)对术后放疗复发率的研究：对术后放疗复发率的研究： 组组 别别 复发率（复发率（% %） D

9、ukeDukes C s C 单纯手术单纯手术 45-65 45-65 术后放疗术后放疗 9-10 9-10 DukeDukes B LN(-) s B LN(-) 单纯手术单纯手术 25-30 25-30 术后放疗术后放疗 5-6 5-6 Hoskins(1989)术后放疗术后放疗5年生存率年生存率%研究研究 分分 组组 5 5年生存率年生存率% % DukeDukes Bs B 单纯手术单纯手术 44 44 术前放疗术前放疗 76 76 DukeDukes Cs C 单纯手术单纯手术 23 23 术前放疗程术前放疗程 52 52 Tepper报道术后放疗报道术后放疗5年生存率研究结果年生存

10、率研究结果 分分 期期 单纯手术单纯手术 术后放疗术后放疗(%(%） DukeDukes Bs B2 2 47 47 7676 DukeDukes Bs B3 3 2727 6969 DuKeDuKes Cs C1 1 25 25 6969 DukeDukes Cs C2 2 27 27 3434 DukeDukes Cs C3 3 0 0 1313 术前放疗术前放疗+手术手术+术后放疗术后放疗 （三明治式方案）（三明治式方案） (1)(1)术前术前1 1次次5 5GyGy放疗放疗+ +手术手术+ +术后放疗术后放疗4545Gy/5Gy/5周周. . （术后病期系（术后病期系DukeDukes

11、 A.s A.不再放疗不再放疗) ) ( (2 2) )术前术前5G5Gy/5y/5次次+ +手术手术+ +术后放疗术后放疗4545Gy/5Gy/5周周. . Mohiuddin(1985)Mohiuddin(1985)报道报道 DukeDukes C s C 患者经三明患者经三明 式治疗式治疗,5,5年生存率可达年生存率可达 7878%.%.对对DukeDukes B s B 病病 人未见改善人未见改善. . 晚期大肠癌化学治疗晚期大肠癌化学治疗 转移性大肠癌的化疗评价转移性大肠癌的化疗评价 与最佳支持治疗相比有望延长生存约与最佳支持治疗相比有望延长生存约6月月. 可能会提高生活质量，宜尽早

12、治疗会有益可能会提高生活质量，宜尽早治疗会有益. 药药 物物 例例 数数 客观有效率客观有效率 % % 5 5FUFU 359 359 17 17 FUDR IVBFUDR IVB 147 1472222 MMCMMC 69 691212 BCNUBCNU 75 75 9 9 CCNUCCNU 69 691010 ChlorozotocinChlorozotocin 66 66 8 8 Me-CCNUMe-CCNU 38 381818 FT-207FT-207 36 361414 ICRF-159ICRF-159 25 25 12 12 TriaznateTriaznate 29 291717

13、 用用 法法 例数例数 客观有效率客观有效率(%(%） IV. SLD 1355 19 IV. SLD +QW 13439 IV. QW 19721 Modified SLD 22730 8-24h infusion 10617 Oral 8819 Total210721 方方 案案 例例 数数 客观有效率客观有效率% % 5FU, MMC 136 18 5FU, Me-CCNU 133 16 5FU, Me-CCNU, VCR 137 27 5FU, Me-CCNU, DTIC 101 15 5FU, DDP 138 19 药物药物 例例 数数 客观有效率（客观有效率（% %） 5FU 23

14、01 21 FT-207 8411 UFT -27 HCFU 3043 Furtulon 76 9.2 FUDR -14 以靶细胞内正常代谢物（如以靶细胞内正常代谢物（如叶酸叶酸）使细胞毒性药）使细胞毒性药 物（如物（如5 5FUFU）的代谢发生明显变化，并影响两者的代谢发生明显变化，并影响两者 组合的作用组合的作用. . 在靶细胞内各种细胞毒性药物之间相互协同或毒在靶细胞内各种细胞毒性药物之间相互协同或毒 性救援，没有出现影响组合作用的明显的代谢变性救援，没有出现影响组合作用的明显的代谢变 化化. . 例数：例数：13811381例例 来源：来源：9 9项随机对照临床试验项随机对照临床试验

15、（GITSGGITSG，NCOGNCOG，GOIRCGOIRC，GISCADGISCAD，Genova,Toronto, Genova,Toronto, City of Hope, RPCI,BolognaCity of Hope, RPCI,Bologna） 结果：结果： OROR M.S. M.S.( (m m) ) IVIVLVLV/5FU/5FU 23%(181/803)23%(181/803) 11.5 11.5 5FU alone5FU alone 11%(64/578)11%(64/578) 11.0 11.0 MetaMeta分析：分析：疗效提高疗效提高1 1倍，生存无改善倍，

16、生存无改善. . 晚期肠癌或术后辅助治疗均可使用晚期肠癌或术后辅助治疗均可使用. . 最佳方案（最佳方案（LVLV/5FU/5FU）未定未定. . NCCTG/MayoNCCTG/Mayo方案美国最常用，可作比较方案美国最常用，可作比较. . De Gramont(De Gramont(双周）双周）方案欧洲广泛使用方案欧洲广泛使用. . Leucovorin20mg/m2IV Bolus 5FU425mg/m2Qd 5 （每每4-54-5周重复周重复） Leucovorin 200mg/m2 IV over 2h 5FU 400mg/m2 IV bolus 5FU 600mg/m2 IV in

17、fusion(22h) d1-d2,每每2周重复周重复 5FU 400mg/m2 IV bolus Leucovorin 400mg/m2 2h 5FU CI 2.4g-3.6g/m2/48h GERCOD试验：简化每月试验：简化每月2次次 2048h 项项 目目 LV5FU2LV5FU2NCCTG/MAYO PNCCTG/MAYO P值值 例例 数数 217 217 216 216 - - 有效率（有效率（% %） 32.6 32.6 14.4 14.4 0.0004 0.0004 中数中数PFSPFS（周）周） 27.6 27.6 22.0 22.0 0.0012 0.0012 中数中数O

18、SOS（周）周） 62.0 62.0 56.8 56.8 0.067 0.067 3 30 0-4-40 0毒性（毒性（% %） 11.1 11.1 23.8 23.8 0.0004 0.0004 主要毒性主要毒性 手足征手足征口炎、腹泻口炎、腹泻 - - 长期持续静脉灌注（长期持续静脉灌注（PVI）5Fu 5 5 F uF u 为 时 间 依 赖 性 药 物 ， 小 剂 量 长 期 持 续 灌 注为 时 间 依 赖 性 药 物 ， 小 剂 量 长 期 持 续 灌 注 （Protractive Venous Infusion)PVIProtractive Venous Infusion)PVI

19、毒性低毒性低, ,可用至可用至 很高剂量很高剂量. . LokichLokich(1989)(1989)报告用报告用300300mg/mmg/m2 2/ /日，可连用日，可连用6 68 8周周, ,有效有效 率率30%30%. . MetaMeta分析分析：12191219例肠癌随机比较例肠癌随机比较PVIPVI5Fu5Fu（300mg/m300mg/m2 2/ /日日 3-53-5W W）与与IVBIVB5Fu5Fu（400-600mg/m400-600mg/m2 2/ /日日3-53-5W W ）, , 有效率有效率: :分别为分别为22%22%（3%3%，19%19%）：）：14%14%

20、（2%2%，12%12%）. . 中数缓解中数缓解: : 7.1:6.77.1:6.7月月, , 毒性毒性: : 3/43/4G, G, 血液血液 4%:31%,4%:31%, 手足征为手足征为 34%:13%34%:13%. . 叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂 （Tomudex, Nolatrexed,MTA, ZD9331)Tomudex, Nolatrexed,MTA, ZD9331) 口服氟嘧啶类药（口服氟嘧啶类药（UFT+LVUFT+LV，S-1S-1，Capecitabine,Capecitabine, BOF-ABOF-A2 2,Eniluracil+5FU

21、),Eniluracil+5FU) 草酸铂草酸铂（Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin)Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin) 拓朴异构酶拓朴异构酶I I抑制剂：抑制剂：CPT-11CPT-11（Irinotecan, Campto)Irinotecan, Campto) 叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂 特点特点: 1.不需要代谢活化不需要代谢活化. 2.不易迅速分解不易迅速分解. 3.不能插入核酸（不能插入核酸（RNA，DNA）中中. 4.竞争物（竞争物（5, 10-CH2FH4）为维生素为维生素,无无 蓄积毒蓄积毒. 5.直接抑制靶酶直接抑

22、制靶酶. 叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂 Raltitrexed (Tomudex, ZD 1694). MTA (LY 231514多靶抗叶酸多靶抗叶酸). Nolatrexed (Thymitaq, AG 337). ZD 9331. Raltitrexed (Tomudex, ZD 1694) 期毒性：期毒性：BM、肝功异常、乏力，推荐肝功异常、乏力，推荐 3mg/m2 ，每，每3周周1次次. 期：期：172例中有效例中有效26%，其中，其中CR 4例例. 期：与期：与FU/FA疗效相近疗效相近 (19.3%:16.7%). 与放射、化疗药协同：与放射、化疗药协同： 提

23、高提高5FU峰浓度，峰浓度，AVC (先先R.后后F). 与与CPT-11有序贯协同作用有序贯协同作用, 亦可与亦可与Oxal合用合用 增加直肠癌对放射敏感性增加直肠癌对放射敏感性. Nolatrexed (Thymitaq, AG-337) 亲脂性亲脂性, 可被动进入细胞可被动进入细胞. 5天灌注毒性与天灌注毒性与5FU相似相似. 对结肠癌的疗效不高对结肠癌的疗效不高(仅个别达仅个别达 - PR),5F与与 Raltitrexed无交叉抗药无交叉抗药. LY231514 （MTA） 除抑制除抑制TMPS外，可抑制外，可抑制DHFR（二氢叶酸二氢叶酸 还原酶）和还原酶）和GARFT（糖胺粒核糖

24、核苷酸糖胺粒核糖核苷酸 甲基转移酶）甲基转移酶） 期推荐剂量：期推荐剂量：600mg/m210分钟注射，每分钟注射，每 3周一次，毒性为口炎、皮疹、转氨酶升周一次，毒性为口炎、皮疹、转氨酶升 高。高。 期：期：39例中例中CR 1，PR 5，SD 18， 有效有效16% ZD 9331 期：主要毒性为骨髓抑制和短暂肝功能期：主要毒性为骨髓抑制和短暂肝功能 异常异常 与与CPT-11（180mg/m2）合用时，推荐用合用时，推荐用 90mg/m2i.v.30分钟，每分钟，每2周周1次次.二线治疗二线治疗 16例肠癌，例肠癌，14例例SD. 用于治疗胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效用于治疗胃癌，胰腺癌、

25、肺癌部分有效. 优福啶（优福啶（UFTUFT）+ +LVLV S-1S-1 希罗达（希罗达（Xeloda,Capecitabine)Xeloda,Capecitabine) Emitefur(BOF-AEmitefur(BOF-A2 2) ) Eniluracil(776C85)Eniluracil(776C85) UFT FT207UFT FT207 / / UridinUridin = = . . UFT+UFT+LVLV: :连续性双重生化调节连续性双重生化调节. . LVLV- -稳定三重复合物稳定三重复合物（FdUMP,TMPS,CHFdUMP,TMPS,CH2 2FHFH4 4)

26、). . UridinUridin- -抑制抑制DPDDPD，阻止阻止5 5FUFU降解降解. . I I期：期： 口服口服2828天，每天，每3535天重复天重复. .限量毒性：腹泻限量毒性：腹泻. . IIII期：期：UFT300-350mg/mUFT300-350mg/m2 2/d/d，LVLV 150mg/d150mg/d（分分5 5次），次）， 有效有效42.2%(4542.2%(45例中例中CR1CR1例例, ,PR18PR18例例) ). . IIIIII期期: :正在与正在与 iviv 5FU/5FU/LVLV比较及用于辅助化疗比较及用于辅助化疗. . FT207FT207/C

27、DHP/OXO/CDHP/OXO = 1= 1：0.40.4：1 1（克分子体积）克分子体积） CDHPCDHP抑制抑制DPDDPD酶比酶比UridinUridin强强200200倍倍. . OXDOXD（乳清酸钾）选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移乳清酸钾）选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移 酶，阻止胃肠道组织酶，阻止胃肠道组织5 5FUFU磷酸化磷酸化. . I I期期MTDMTD为为4545mg/mmg/m2 2，BidBid共共4 4周周. .毒性：腹泻毒性：腹泻 IIII期：期：8 8例乳癌有效率例乳癌有效率42%42%， 肠癌（肠癌（6262例）有效例）有效35.5%35.5%. . EM-F

28、U/CNDP=1EM-FU/CNDP=1：1 1（克分子浓度）克分子浓度） EM-FUEM-FU为为5 5FUFU的隐蔽形式，体内相对抗分解的隐蔽形式，体内相对抗分解CNDPCNDP抑制抑制 DPDDPD酶比尿嘧啶强酶比尿嘧啶强20002000倍，且对倍，且对5 5FUFU活化必需的磷酸活化必需的磷酸 化有弱抑制作用化有弱抑制作用. . I I期：期： 100-400 100-400mg/mmg/m2 2/d/d，每每4 4周一疗程（用周一疗程（用2 2周）周） 毒性：食欲不振、腹泻、毒性：食欲不振、腹泻、BMBM、恶心、呕吐恶心、呕吐. . IIII期：期： NSCLC 62NSCLC 62

29、例，有效例，有效18%18%，胰腺癌，胰腺癌3434例，有效例，有效 20.6% 20.6%. . 为为DPDDPD的潜在不可逆灭活剂（使内源的潜在不可逆灭活剂（使内源DPD 99%DPD 99%灭活）灭活） 与与5 5FUFU同服，令同服，令5 5FUFU生物利用度和半衰期增加，动生物利用度和半衰期增加，动 物实验令物实验令5 5FUFU治疗指数提高治疗指数提高3-63-6倍倍. . I I期：期：10-4010-40mg/dmg/d对对DPDDPD产生最大灭活产生最大灭活. . 毒性：乏力、腹泻、恶心、呕吐、口炎毒性：乏力、腹泻、恶心、呕吐、口炎. . IIII期：期：5 5FU 1mg/

30、mFU 1mg/m2 2, , EniluracilEniluracil 10mg/m 10mg/m2 2, ,每日服每日服 2 2次，共次，共2828天，每天，每5 5周一疗程，周一疗程， 45 45例肠癌有效例肠癌有效24%24%，对前列腺癌也有效，对前列腺癌也有效. . 观察项目观察项目 持续疗法持续疗法 间歇疗法间歇疗法 + + LeucovorinLeucovorin (n=39) (n=39) (n=34) (n=34) (n=35) (n=35) 客观有效率（客观有效率（% %） 21 21 24 24 23 23 （95%95%可信区间）可信区间） 9-36 9-36 11-4

31、1 11-41 10-4010-40 CRCR（% %） 5 5 3 3 6 6 * *PR PR（% %） 15 21 15 21 17 17 SDSD（% %） 51 51 62 62 63 63 PDPD（% %） 21 21 9 9 9 9 TTPTTP（m)m) 4.2 4.2 7.5 7.5 5.4 5.4 (95% CI)(95% CI) 2.8-7.0 2.8-7.0 4.0-9.0 2.9-5.7 4.0-9.0 2.9-5.7 * *为确认后的疗效 为确认后的疗效 希罗达希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604) PR + CR (%) 25.7 16.7 p0

32、.0002 病情稳定病情稳定 (%) 47.8 52.2 IRC* PR + CR (%) 22.4 p0.0001 病情稳定病情稳定 (%) 52.9 57.6 *IRC =独立审查委员会独立审查委员会Integrated CRC 13.213.2 Integrated CRC 希罗达希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604) 中位生存期中位生存期 (CI) 希罗达希罗达: 13.1 (12.014.1) 5-FU/LV: 13.1 (11.914.2) 13.113.1 051015202530 时间时间 (月月) 估计可能性估计可能性 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2

33、0 Irinotecan (CPT-11,Campto.开普拓开普拓) 喜树碱半合成衍生物，水溶性，抑制跖朴异构酶喜树碱半合成衍生物，水溶性，抑制跖朴异构酶， 体内活化成代谢物体内活化成代谢物SN38，活性为喜树碱的活性为喜树碱的10倍倍. 期临床，推荐剂量期临床，推荐剂量350mg/m2，每每3周周1次，限量毒次，限量毒 性为：粒细胞减少，延迟性腹泻，后者可用易蒙仃性为：粒细胞减少，延迟性腹泻，后者可用易蒙仃 （Loperamide 2mg Q2h）控制控制. 期临床（期临床（7项研究）对肠癌疗效，一线：项研究）对肠癌疗效，一线：18.8% (15-32%)，二线，二线17.7% (17-2

34、7%). 与支持疗法与支持疗法(BSC)比比, 一年生存率一年生存率36.2%:13.8% 与与5FU比较，中数比较，中数TTP(6.5:5.1月月), MS(8.9:7.4月月). CPT-11、5FU/LY VS 5FU/LY VS CPT-11 （Saltz et al, ASCO 1999# 898） 1%1% 1%药物相关死亡药物相关死亡 11%37% 23%粒细胞减少粒细胞减少G4 30%13% 22%G3/4腹泻腹泻 12.012.6 14.4 (P=0.173)中数中数S (月月) 3.13.8 5.0 (P=0.005)中数中数TT F(月月) 4.24.4 6.9 (P=0

35、.008)中数中数PFS (月月) 17%18% 33% (P=0.001)Confi OR 29%27% 49% (P=0.001)OR(CR+PR) 223221 222可评例数可评例数 CPT-11 (125mg/m2/w) 4/6w FL (425,20) 5d/4w IFL (125,500,20)QW4 方方 案案 草酸铂草酸铂(Oxaliplatin, Eloxatin, 奥沙利铂奥沙利铂) 双氨环已铂的复合物双氨环已铂的复合物(第三代铂化合物第三代铂化合物) 与与DDP比较比较: 水溶性高，抗瘤谱广，肾毒，水溶性高，抗瘤谱广，肾毒，BM抑制抑制 较轻较轻,神经毒较明显神经毒较明

36、显. 实验研究：对实验研究：对DDP耐药的肠癌细胞株有效耐药的肠癌细胞株有效. 期：推荐剂量期：推荐剂量130-135mg/m2每每3周，外周神经毒为周，外周神经毒为 蓄积性蓄积性. 单药对肠癌疗效单药对肠癌疗效10% (二线二线) 与与FU/LY合用：合用：28%(0- 53%). 时辰给药时辰给药Eloxatin(4Pm),FU/LY(4AM)疗效为疗效为53%,(对对 照组照组)仅仅32%. 草酸铂草酸铂联合化疗的其他经验联合化疗的其他经验 与与Raltitrexed治廖治廖FU/LV抗药的肠癌，有效率抗药的肠癌，有效率16%. 与与 U F T + L V 治 晚 期 肠 癌 有 效

37、率 为治 晚 期 肠 癌 有 效 率 为 3 5 % . 与与L-OHP 合用合用（XELOX），正探索不同剂量方案正探索不同剂量方案. 正在探索正在探索L-OHP、CPT-11和和FU/LV三者联合应用三者联合应用 的合适剂量方案、疗效和毒性的合适剂量方案、疗效和毒性. Eloxatin and Irinotecan in ACC 毒性不会重迭毒性不会重迭. 胸苷酸合成酶非依赖性治疗胸苷酸合成酶非依赖性治疗. 临床前研究：两者有协同作用临床前研究：两者有协同作用. 先用先用E后用后用 I 是最好的安排是最好的安排. 已有多项临床已有多项临床/期研究作为第二期研究作为第二 线方案，疗效从线方案

38、，疗效从25%42%. FOLFOXFOLFIRI VS FOLFIRIFOLFOX 法国法国期最后结果期最后结果(Tournigand等，等，ASCO 2001# 494) Oxaliplatin (100mg/m2)or CPT-11(180mg/m2+de Gramond) 3%3%6%6%呕吐呕吐 8%8%17%17%神经炎神经炎 8%8%4%4%腹泻腹泻 34%34%17%17%WBCWBC 7%/6%7%/6%18%/11.5%18%/11.5%切除切除/ /全切率全切率 8.48.4月月8.98.9月月PFSPFS（按一线）按一线） 3/42(7%)3/42(7%)10/46(2

39、1%)10/46(21%)RRRR（第二线）第二线） 61/106 (57.1%) 61/106 (57.1%) 61/109(56%)61/109(56%)RRRR（第一线）第一线） FOLFIRIFOLFIRIFOLFOXFOLFOX交叉方案交叉方案 3/4 G 毒毒 性性 N9741：Oxal or CPT-11+5Fu/LY or Oxal+CPT-11 in ACC (Goldberg 等，等， ASCO 2002， #511) Oxal(Wasserman): 6个协作组个协作组(Mayo clinic，NCCTG，CALGB， ECOG，SWOG，NCIC)共共795例晚期结直肠

40、癌例晚期结直肠癌(ACC)入组，入组， 随机分：随机分： IFL(Saltz方案方案)： CPT-11 125mg+LV20mg/5Fu 500 mg d1.8.15.22 Q6w FOLFOx4(de Gramont)： Oxal 85mg d1+LV 200mg/Fu400mg.i.v.b+600mg 22hCI d1，2. Q2W IR.+Oxal 85mg+CPT-11 200mg d1 Q3W 随机随机 (795例例) N9741：疗效分析疗效分析（Goldberg等，等，ASCO 2002#511） 0.800.67-危险比例危险比例 2838 (P=0.03)29RR (%) 6

41、571 (P=0.002)581年生存率年生存率(%) 16.718.614.1OS (月月) 6.78.8(P=0.0009)6.9TTP (月月) 264267264例数例数 (wasserman) IR +OX (de Gramont) FOLFOX 4 (Saltz) IFL 研研 究究 组组 注注:疗效及生存均以疗效及生存均以FOLFOX 4较佳较佳 N9741：毒性死亡分析毒性死亡分析（goldberg等，等，ASCO 2002#511） 其它毒性其它毒性 肿瘤肿瘤 GI+血管血管 血管征血管征 死于死于:GI征征 入组入组60天内死亡天内死亡 例例 数数 研究组研究组 3 3 2

42、 3 6 13 279 (Saltz) IFL 2 2 - 1 - 5 269 (de Gramont) FOLFOX 4 2 2 - - 1 5 265 (wasserman) IR. +OX. 注注: 毒性死亡以毒性死亡以IFL方案最明显方案最明显. N9741：WHO 3级以上毒性级以上毒性（ASCO 2002，#511） 11 10 12 感染感染 9 2 15 发热中性粒发热中性粒 37 48 47 中性粒中性粒 2 5 5 血栓血栓 26 11 37 腹泻腹泻 6 3 8 脱水脱水 21 4 10 呕吐呕吐 14 6 10 乏力乏力 IR.+OX.%FOLFOX4IFL 毒毒 性性

43、(3) 注注: 总体毒性以总体毒性以FOLFOX4最轻。最轻。 小小 结结(1) 5Fu/LV是晚期肠癌最基本的治疗方案是晚期肠癌最基本的治疗方案, 5Fu为时间依为时间依 赖性药物，长时间灌注赖性药物，长时间灌注(PVI)，de Gramont 方案粘方案粘 膜毒性比膜毒性比Mayo方案轻，疗效较好方案轻，疗效较好. 其它有效新药包括其它有效新药包括: Oxaliplatin, CPT-11， ZD-1694 MTA口服口服UFT/LV，Xeloda等等. 经初步临床比较，联合方案以经初步临床比较，联合方案以CPT-11，Oxal与与 Fu/LV(Mayo，de Gramont)或或xelo

44、da合用较有效，合用较有效， 但但Oxal+Fu/LV(或或Xeloda)毒性较轻毒性较轻. 小小 结结 (2) 目前正在测试有效药物及联合方案在辅助化疗目前正在测试有效药物及联合方案在辅助化疗 上的价值上的价值. 进一步研究的新药，尤其是分子靶药物：进一步研究的新药，尤其是分子靶药物：环氧环氧 化酶（化酶（COX-2）抑制剂抑制剂epothilones， 金属蛋金属蛋 白酶抑制白酶抑制marimastat，单克隆抗体（抗单克隆抗体（抗 HER2/Neu, 抗抗EGFR，抗抗VEGF, 抗抗TGF-2， C-225，Iressa）等等. 我国大肠癌我国大肠癌 发病率占恶性肿瘤第发病率占恶性肿瘤第4 - 6位位. 经济发达地区呈上升趋势经济发达地区呈上升趋势,城市多于农村城市多于农村. “大城市多于小城市大城市