医学交流课件：肝病患者的凝血功能障碍

1、病例讨论 肝病患者的凝血功能障碍 男性，男性，52岁岁 长期酗酒史长期酗酒史 食道静脉曲张导致上消化道出血三次食道静脉曲张导致上消化道出血三次 拟行脾肾分流术拟行脾肾分流术 凝血功能检查凝血功能检查 凝血酶原时间凝血酶原时间: 17秒秒 (参考值上限为参考值上限为12秒秒) INR: 1.7 部分凝血酶原时间部分凝血酶原时间: 43秒秒 (参考值上限为参考值上限为29秒秒) 血小板血小板: 75,000/uL l哪些因素可导致术中和术后过量出血? 创伤和术后止血主要依靠三个过程创伤和术后止血主要依靠三个过程: 血管痉挛血管痉挛 形成血小板栓子形成血小板栓子 (初期止血初期止血) 血液凝固血液凝

2、固 (继发止血继发止血) 前两个过程即刻发生前两个过程即刻发生(数秒数秒) 第三个过程延迟发生第三个过程延迟发生(数分钟数分钟) 三个过程中任何一个出现问题三个过程中任何一个出现问题 都会导致出血倾向和失血增加都会导致出血倾向和失血增加 血管损伤引起局部血管痉挛血管损伤引起局部血管痉挛 体液因子释放和局部肌源性反射体液因子释放和局部肌源性反射 交感神经介导的血管收缩交感神经介导的血管收缩 血小板粘附在损伤的内皮表面血小板粘附在损伤的内皮表面 形成血小板栓子形成血小板栓子 血管损伤较小，血小板栓子就可以止血血管损伤较小，血小板栓子就可以止血 创伤较大时，则需要启动凝血机制创伤较大时，则需要启动凝

3、血机制 初期止血的相关机制初期止血的相关机制 血小板栓子的形成血小板栓子的形成: 粘附粘附:膜特异性糖蛋白受体膜特异性糖蛋白受体(GP) 血管假性血友病因子血管假性血友病因子(vWF) 血小板颗粒释放血小板颗粒释放: ADP、V因子、因子、vWF、 纤维蛋白原和纤维连接蛋白纤维蛋白原和纤维连接蛋白 聚集聚集:胶原激活血小板膜联磷脂酶胶原激活血小板膜联磷脂酶A 和和C 形成血栓素形成血栓素A2(TXA2)和脱颗粒和脱颗粒 ADP可改变血小板膜蛋白可改变血小板膜蛋白GPIIb/IIIa 促使激活的血小板和纤维蛋白原结合促使激活的血小板和纤维蛋白原结合 TXA2是一种强烈的血管收缩剂是一种强烈的血管

4、收缩剂 促进血小板聚集促进血小板聚集 正常凝血机制正常凝血机制 l凝血通常指继发性止血凝血通常指继发性止血 l纤维蛋白单体形成纤维蛋白单体形成 l凝固和强化血小板栓子凝固和强化血小板栓子 Table 345. Coagulation Factors. FactorApproximate Half-Life (h) I纤维蛋白原纤维蛋白原100 II凝血酶原凝血酶原80 III组织凝血活酶组织凝血活酶 IV钙离子钙离子 V促凝血球蛋白原促凝血球蛋白原18 VII (血清凝血酶原 血清凝血酶原)转变加速因子前体转变加速因子前体 6 VIII 抗血友病因子抗血友病因子 10 IX 抗血友病因子抗血友

5、病因子B 24 X凝血致活酶凝血致活酶50 XI血浆凝血活酶前体血浆凝血活酶前体25 XII 接触因子接触因子 60 XIII 纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子 90 正常凝血机制正常凝血机制 l内源性通路内源性通路 l内皮下胶原与循环内接触因子内皮下胶原与循环内接触因子(XII)、高、高 分子量激肽原和前激肽释放酶之间相互分子量激肽原和前激肽释放酶之间相互 作用作用 l外源性通路外源性通路 l受损细胞膜上释放组织脂蛋白受损细胞膜上释放组织脂蛋白 (促凝血酶原激酶促凝血酶原激酶)激活激活 l可能是人类最重要的途径可能是人类最重要的途径 正常凝血机制正常凝血机制 l内源性和外源性通路均可形成纤维

6、蛋白内源性和外源性通路均可形成纤维蛋白 包括激活血中可溶性凝血蛋白前体包括激活血中可溶性凝血蛋白前体 l凝血瀑布级联反应终止于纤维蛋白原转凝血瀑布级联反应终止于纤维蛋白原转 化为纤维蛋白化为纤维蛋白 正常凝血机制正常凝血机制 l凝血酶在凝血过程中起核心作用凝血酶在凝血过程中起核心作用 l不仅能激活血小板，还可加快不仅能激活血小板，还可加快V、VIII和和 XIII因子的活化因子的活化 l活化的血小板明显促进凝血酶原转化成活化的血小板明显促进凝血酶原转化成 凝血酶凝血酶 l凝血酶使纤维蛋白原转化为可溶性纤维凝血酶使纤维蛋白原转化为可溶性纤维 蛋白单体，并聚合在血小板栓子上蛋白单体，并聚合在血小板

7、栓子上 正常凝血机制正常凝血机制 lXIII因子促成纤维蛋白聚合体的交叉连接因子促成纤维蛋白聚合体的交叉连接 l形成坚固的、不可溶的纤维蛋白凝块形成坚固的、不可溶的纤维蛋白凝块 l血凝块退缩血凝块退缩(需要血小板需要血小板) 有助于受损血有助于受损血 管壁的恢复管壁的恢复 l正常组织中什么物质可防止血液凝固正常组织中什么物质可防止血液凝固? l凝血过程局限在受损部位凝血过程局限在受损部位 l血小板聚集在损伤部位血小板聚集在损伤部位 l维持非损伤部位的正常血流维持非损伤部位的正常血流 l正常内皮组织可生成前列环素正常内皮组织可生成前列环素I2 l血管扩张剂血管扩张剂 l抑制血小板活化抑制血小板活

8、化 l将初期止血过程限定于受损区域将初期止血过程限定于受损区域 l正常血流清除激活的凝血固子正常血流清除激活的凝血固子 l单核单核-巨噬细胞清除系统摄取巨噬细胞清除系统摄取 l血浆内存在多种抗凝物质血浆内存在多种抗凝物质 l抗凝血酶抗凝血酶III、C蛋白、蛋白、S蛋白、组织因子蛋白、组织因子 通路抑制剂通路抑制剂 l抗凝血酶抗凝血酶III可结合和灭活循环中除可结合和灭活循环中除VII因因 子外的凝血因子子外的凝血因子 lC蛋白可特异性灭活蛋白可特异性灭活V因子和因子和VIII因子。因子。 l肝素增加抗凝血酶肝素增加抗凝血酶III的抗凝活性的抗凝活性 lS蛋白提高蛋白提高C蛋白的活性蛋白的活性

9、l缺乏这两种蛋白可导致高凝状态缺乏这两种蛋白可导致高凝状态 l组织因子通路抑制剂拮抗组织因子通路抑制剂拮抗VII因子的激活因子的激活 l纤溶系统在正常止血中的地位如何纤溶系统在正常止血中的地位如何? l纤溶系统与凝血级联反应同时被激活纤溶系统与凝血级联反应同时被激活 l血液在凝固的同时维持流动性血液在凝固的同时维持流动性 l组织开始修复时负责溶解血凝块组织开始修复时负责溶解血凝块 l大量蛋白纤溶酶原与血凝块结合大量蛋白纤溶酶原与血凝块结合 l在凝血酶和接触因子片段作用下在凝血酶和接触因子片段作用下 内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物 l纤溶酶可降解纤维蛋白、纤维蛋白原

10、和纤溶酶可降解纤维蛋白、纤维蛋白原和 其他凝血因子其他凝血因子 l尿激酶和链激酶也是强大的纤溶酶原激尿激酶和链激酶也是强大的纤溶酶原激 活物活物 l组织纤溶酶原激活物组织纤溶酶原激活物(tPA)作用非常局限作用非常局限 l纤维蛋白凝块会吸收纤维蛋白凝块会吸收tPA l在血凝块处才能更有效激活纤溶酶原在血凝块处才能更有效激活纤溶酶原 la2-抗纤溶酶能快速中和游离的纤溶酶抗纤溶酶能快速中和游离的纤溶酶 l循环中循环中tPA清除是通过肝脏清除是通过肝脏 l纤溶酶将纤维蛋白和纤维蛋白原降解为纤溶酶将纤维蛋白和纤维蛋白原降解为 小片段小片段 l与纤溶酶原竞争性结合凝血酶与纤溶酶原竞争性结合凝血酶 l具

11、有抗凝活性具有抗凝活性 l正常情况下，被单核正常情况下，被单核-巨噬系统清除巨噬系统清除 le-氨基已酸氨基已酸(EACA)和氨甲环酸和氨甲环酸 l抑制纤溶酶原转化为纤溶酶抑制纤溶酶原转化为纤溶酶 l内皮组织也可分泌纤溶酶原激活抑制物内皮组织也可分泌纤溶酶原激活抑制物 (PAI-1) l拮抗拮抗tPA的作用的作用 l此患者可能存在什么止血障碍此患者可能存在什么止血障碍? l晚期肝病患者常存在多因素的凝血病晚期肝病患者常存在多因素的凝血病 l维生素维生素K缺乏缺乏(储存和吸收障碍储存和吸收障碍) l肝脏合成凝血因子功能受损肝脏合成凝血因子功能受损 l脾功能亢进导致血小板脾隔离症脾功能亢进导致血小

12、板脾隔离症 l肝硬化患者常有多个潜在出血点肝硬化患者常有多个潜在出血点 l食道静脉曲张、胃炎、消化道溃疡、痔食道静脉曲张、胃炎、消化道溃疡、痔 疮疮 l经常需要反复输血经常需要反复输血 l严重肝病患者中严重肝病患者中 l凝血抑制物的合成能力下降凝血抑制物的合成能力下降 l不能清除激活的凝血因子和纤维蛋白裂不能清除激活的凝血因子和纤维蛋白裂 解产物解产物 l这种凝血障碍与这种凝血障碍与DIC相似相似 什么是什么是DIC? l激活凝血级联反应激活凝血级联反应 l内源性组织凝血酶和凝血活酶类似物释内源性组织凝血酶和凝血活酶类似物释 放放 l内毒素或异物表面直接激活内毒素或异物表面直接激活XII因子因

13、子 l微循环内纤维蛋白广泛沉积微循环内纤维蛋白广泛沉积 l凝血因子大量消耗凝血因子大量消耗 l继发性纤溶继发性纤溶 l血小板减少血小板减少 l微血管溶血性贫血微血管溶血性贫血 l广泛出血，部分病例可出现血栓广泛出血，部分病例可出现血栓 l针对根本病因治疗针对根本病因治疗 l支持治疗包括输注凝血因子和血小板支持治疗包括输注凝血因子和血小板 l肝素治疗仍有争议，仅对一些有血栓表肝素治疗仍有争议，仅对一些有血栓表 现的患者有益现的患者有益 什么是原发性纤溶什么是原发性纤溶? l不可控的纤溶引起出血紊乱不可控的纤溶引起出血紊乱 l可能存在可能存在: la2-抗血纤维蛋白酶缺乏抗血纤维蛋白酶缺乏 ltP

14、A清除功能受损清除功能受损 l严重肝病和肝移植的无肝期常见严重肝病和肝移植的无肝期常见 l前列腺癌患者中也偶见前列腺癌患者中也偶见 l诊断常比较困难诊断常比较困难 l出血倾向出血倾向 l纤维蛋白原水平降低纤维蛋白原水平降低 l凝血指标和血小板计数相对正常凝血指标和血小板计数相对正常 l治疗包括输注新鲜冰冻血浆或冷沉淀物治疗包括输注新鲜冰冻血浆或冷沉淀物 给予给予 EACA或氨甲环酸也可能有效或氨甲环酸也可能有效 如何使用凝血检查评估止血功能如何使用凝血检查评估止血功能 l活化的部分凝血活酶时间活化的部分凝血活酶时间(aPTT) l凝血酶原时间凝血酶原时间(PT) l凝血酶时间凝血酶时间(TT)

15、 l纤维蛋白原水平纤维蛋白原水平 laPTT: 监测内源性凝血通路监测内源性凝血通路 (I、II、V、VIII、IX、X、XI、XII因子因子) l全血凝结时间和活化凝血时间全血凝结时间和活化凝血时间(ACT) 也可监测内源性凝血通路也可监测内源性凝血通路 lPT: 监测外源性凝血通路监测外源性凝血通路 (I、II、V、VII因子因子) lTT: 特异性检测纤维蛋白原转变为纤维特异性检测纤维蛋白原转变为纤维 蛋白的能力蛋白的能力 (I、II因子因子) l肝素治疗主要影响内源性凝血通路肝素治疗主要影响内源性凝血通路 l小剂量仅延长小剂量仅延长PTT l大剂量可延长大剂量可延长PT l华法林主要影

16、响华法林主要影响VitK依赖的凝血因子依赖的凝血因子 (II、VII、IX、X因子因子) l常规剂量即延长常规剂量即延长PT l大剂量才延长大剂量才延长PTT l纤溶酶分解纤维蛋白和纤维蛋白原纤溶酶分解纤维蛋白和纤维蛋白原 l纤溶酶降解产物纤溶酶降解产物(FDP)和和D-二聚体二聚体 l测定它们的循环内水平测定它们的循环内水平 l评价体内纤溶酶活性评价体内纤溶酶活性 l原发性纤溶亢进者原发性纤溶亢进者 lFDP水平增高水平增高 lD-二聚体水平正常二聚体水平正常 什么化验最有助于评估初期止血什么化验最有助于评估初期止血? l血小板计数血小板计数 l出血时间出血时间 l血小板计数血小板计数 l正

17、常值正常值: 15万万-45万万/ul l10万万/ul: 一般不影响出血时间一般不影响出血时间 l5万万-10万万/ul: 严重创伤或大手术中严重创伤或大手术中 l5万万/ul: 微小创伤也可明显出血微小创伤也可明显出血 l10分钟分钟: 一般认为异常一般认为异常 l15分钟分钟: 术中和术后可能明显出血术中和术后可能明显出血 l特异性血小板功能性缺陷特异性血小板功能性缺陷 l诊断需要特殊检查诊断需要特殊检查 血小板功能缺陷最可能的原因是什么血小板功能缺陷最可能的原因是什么? l阿司匹林和非甾体类抗炎药阿司匹林和非甾体类抗炎药(NSAIDs)对对 TXA2的抑制作用的抑制作用 l阿司匹林阿司

18、匹林 l使环氧合酶不可逆性地乙酰化和灭活使环氧合酶不可逆性地乙酰化和灭活 l持续整个血小板生命周期持续整个血小板生命周期(8天天) lNSAIDs的抑制作用可逆，仅持续的抑制作用可逆，仅持续24h 什么是什么是von Willebrand病病? l最常见的遗传性出血性疾病最常见的遗传性出血性疾病1:800-1000 l血管假性血友病因子血管假性血友病因子(vWF)生成缺陷生成缺陷 或者或者vWF水平在正常范围低值水平在正常范围低值 (正常值正常值5-10mg/L) l后天性后天性Von Willebrand病病 l见于一些免疫障碍和肿瘤患者见于一些免疫障碍和肿瘤患者 l肿瘤表面可吸附肿瘤表面可

19、吸附vWF l大部分患者是杂合子，止血缺陷较轻大部分患者是杂合子，止血缺陷较轻 l大手术或创伤时大手术或创伤时 l摄入阿司匹林或摄入阿司匹林或NSAIDs时时 l止血缺陷才会有明显的临床表现止血缺陷才会有明显的临床表现 lvWF还可作为还可作为VIII因子的载体因子的载体 l出血时间延长出血时间延长 l血浆血浆vWF浓度降低浓度降低 lVIII因子活性降低因子活性降低 l去氨加压素去氨加压素(DDAVP) l可使轻度患者的可使轻度患者的vWF水平增高水平增高 l通常术前通常术前30分钟使用分钟使用 l0.3ug/kg l无反应者应使用冷沉淀或无反应者应使用冷沉淀或VIII因子浓缩物因子浓缩物

20、l推荐术前、术后每天两次预防性使用推荐术前、术后每天两次预防性使用 l纯化和热处理纯化和热处理VIII因子浓缩物可降低病毒因子浓缩物可降低病毒 性疾病传播的危险性疾病传播的危险 临床麻醉中还可见到其他什么遗传性止血障碍临床麻醉中还可见到其他什么遗传性止血障碍? l继发止血中最常见的遗传缺陷是继发止血中最常见的遗传缺陷是 VIII因子缺乏因子缺乏(血友病血友病A) l约约1:10000男性有伴性染色体的异常男性有伴性染色体的异常 l疾病严重程度和疾病严重程度和VIII因子活性负相关因子活性负相关 l大多数患者的症状为大多数患者的症状为: l关节积血关节积血 l深层组织出血深层组织出血 l血尿血尿

21、 l有症状的患者有症状的患者 l VIII因子效能常小于正常的因子效能常小于正常的5% l检测血中检测血中VIII因子活性可明确诊断因子活性可明确诊断 lVIII因子水平因子水平30%一般不增加术中出血一般不增加术中出血 l大部分临床医生推荐术前提高到大部分临床医生推荐术前提高到50% l每升正常每升正常(新鲜冰冻新鲜冰冻)血浆中含有具活性的血浆中含有具活性的 VIII因子定义为因子定义为1U l冷沉淀含冷沉淀含VIII因子因子5-10U/ml lVIII因子浓缩物因子浓缩物40U/ml l输入输入1uVIII因子可增加因子可增加2%/kg l重组或单克隆纯化重组或单克隆纯化VIII因子应用趋

22、于增多因子应用趋于增多 lVIII因子半衰期较短因子半衰期较短(8-12h) l推荐术后每天输注两次推荐术后每天输注两次 l某些患者使用某些患者使用DDAVP可提升可提升2-3倍倍 lEACA或氨甲环酸也可辅助使用或氨甲环酸也可辅助使用 l血友病血友病B(也称为也称为Christmas病病) 为为IX因子的伴性染色体缺乏所致因子的伴性染色体缺乏所致 l与血友病与血友病A非常相似，但比较少见非常相似，但比较少见 l1:100000男性男性 l检测检测IX因子水平可明确诊断因子水平可明确诊断 l常推荐术中使用新鲜冰冻血浆常推荐术中使用新鲜冰冻血浆 以维持以维持IX因子活性超过正常因子活性超过正常30% l最好使用重组或单克隆纯化的最好使用重组或单克隆纯化的IX因子因子 lVIII因子缺乏症非常少见因子缺乏症非常少见 laPTT、PT、TT和出血时间均正常和出血时间均正常 l诊断需要测定诊断需要测定VIII因子水平因子水平 l通常只需要正常通常只需要正常VIII因子效能的因子效能的1% 所以仅给予单次的新鲜冰冻血浆即可所以仅给予单次的新鲜冰冻血浆即可 实验室检查正常是