缺血性卒中的抗血小板治疗

1、Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd. Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86 抗血小板治疗研究抗血小板治疗研究 Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd. Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86 Absolute effects of antiplatelet therapy on vascular events (myocardial infarction, stroke, or vascular death) in five ma

2、in high risk categories. 动脉(高流速)、静脉(低流速)下 血栓形成机理 血小板在血栓形成中的作用血小板在血栓形成中的作用 w止血时血小板被激活，形态由圆盘状变为圆球止血时血小板被激活，形态由圆盘状变为圆球 形，伪足突起，血小板膜糖蛋白形，伪足突起，血小板膜糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa由纤由纤 维蛋白原介导发生互相粘附、聚集，此为血小维蛋白原介导发生互相粘附、聚集，此为血小 板第一相聚集。板第一相聚集。 w激活的血小板发生释放反应和花生四烯酸代谢，激活的血小板发生释放反应和花生四烯酸代谢， 其中血小板的其中血小板的ADPADP等物质，可加速血小板的聚等物质，可

3、加速血小板的聚 集、变性成为不可逆的集、变性成为不可逆的“第二相聚集第二相聚集”，形成，形成 白色血栓，构成了初期止血的屏障。白色血栓，构成了初期止血的屏障。 血小板在血栓形成中的作用血小板在血栓形成中的作用 w由血小板释放和激活许多促凝物质参与由血小板释放和激活许多促凝物质参与 血液凝固反应；血小板膜磷脂表面提供血液凝固反应；血小板膜磷脂表面提供 了凝血反应的场所；血小板第了凝血反应的场所；血小板第3 3因子在凝因子在凝 血过程多个环节中发挥重要作用；血小血过程多个环节中发挥重要作用；血小 板合成释放的板合成释放的TXA2TXA2和和5-HT5-HT促使进一步收促使进一步收 缩；血小板收缩蛋

4、白则最终可使纤维蛋缩；血小板收缩蛋白则最终可使纤维蛋 白收缩白收缩( (血块收缩血块收缩) )，使血栓更为坚固，使血栓更为坚固， 止血更加彻底。止血更加彻底。 血小板的粘附和激活血小板的粘附和激活 血小板血小板 内皮细胞内皮细胞 内皮下腔内皮下腔 血小板粘附到内血小板粘附到内 皮下腔皮下腔 血小板血栓血小板血栓 血小板是血栓形成的关键因素血小板是血栓形成的关键因素 vWFvWF 凝血酶凝血酶 胶原蛋白胶原蛋白 纤维结合素纤维结合素 膜改变膜改变 颗粒分泌颗粒分泌 GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa 表达表达 多重激活多重激活 反馈环路反馈环路 GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa介

5、导介导 纤维蛋白原纤维蛋白原 vWFvWF 粘附粘附 损伤损伤 切变力切变力 vWFvWF ADP-ADP-受体受体 血栓血栓 激活激活聚集聚集 血小板血小板斑块破裂斑块破裂 血小板粘附血小板粘附 血小板激活血小板激活 GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa表达表达 血小板聚集血小板聚集 纤维蛋白原纤维蛋白原 抗血小板药物的机制抗血小板药物的机制 w第一代的抗血小板药物如第一代的抗血小板药物如aspirinaspirin， 是藉抑制血小板内的是藉抑制血小板内的cycle-cycle- oxygenase-I(COX-1)oxygenase-I(COX-1)，以减少血小，以减少血小 板分泌

6、板分泌thromboxaneA2(TXA2)thromboxaneA2(TXA2)，减少，减少 内源性内源性ADPADP的释放，的释放， 达到防止血小达到防止血小 板凝集的作用。板凝集的作用。 阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制 抗血小板药物的机制抗血小板药物的机制 w第二代抗血小板药物为第二代抗血小板药物为thienorpyridinsthienorpyridins 类药物，如类药物，如ticlopidineticlopidine和和clopidogrelclopidogrel。 可抑制血小板表面的可抑制血小板表面的ADPADP受体，而防止血受体，而防止血 小板凝集。小板凝集。 氯吡格雷阻断氯

7、吡格雷阻断ADP受体受体 抗血小板药物的机制抗血小板药物的机制 w第三代抗血小板药物为血小板第三代抗血小板药物为血小板 Glycoprotein llb/IlIa receptor Glycoprotein llb/IlIa receptor blockersblockers，如静脉注射用药，如静脉注射用药abciximababciximab， eptifibatideeptifibatide和和tirofiban tirofiban 等。血小板等。血小板 表面的表面的GplIb/IIIa receptorGplIb/IIIa receptor负责与血中负责与血中 纤维蛋白原联结，形成网状凝集

8、的血小纤维蛋白原联结，形成网状凝集的血小 板血栓。此为血小板凝集反应的最终通板血栓。此为血小板凝集反应的最终通 路。路。 抗血小板药物的机制抗血小板药物的机制 w其他：其他： 双嘧哒莫（潘生丁）：抑制血小板磷酸双嘧哒莫（潘生丁）：抑制血小板磷酸 二酯酶对二酯酶对CAMPCAMP的降解作用，的降解作用， 使血小板中使血小板中 的的CAMPCAMP浓度增高产生抗血小板作用。浓度增高产生抗血小板作用。 奥扎格雷钠：抑制奥扎格雷钠：抑制TXA2TXA2合成酶。合成酶。 卒中抗血小板治疗的总体原则卒中抗血小板治疗的总体原则 w非心源性卒中或非心源性卒中或TIATIA（动脉粥样硬化性；腔（动脉粥样硬化性；

9、腔 隙性；隐原性）隙性；隐原性）抗血小板治疗抗血小板治疗 w心源性卒中或心源性卒中或TIATIA抗凝或抗血小板治疗抗凝或抗血小板治疗 ( (抗凝治疗不适用的情况下）抗凝治疗不适用的情况下） 抗血小板药物抗血小板药物 324:7186. *versus placebo Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:7186. Antiplatelet therapy significantly reduces the risk of nonfatal stroke *versus placebo TIA, transient ischa

10、emic attack Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:7186. reduction in the risk of nonfatal stroke (p0.0001) 23% 0 5 10 15 20 25 30 All patientsPrevious stroke or TIA Acute stroke Risk reduction of nonfatal stroke (%)* p0.0001p0.0001 p=0.0003 Antiplatelet therapy for prevention of vascu

11、lar events *versus placebo. 2p0.00001 for all outcomes. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994;308:81106. reduction in the risk of vascular events in patients with previous stroke (2p0.00001) 22% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 MI, stroke or vascular death Nonfatal MINonfatal stroke Vascular death

12、Risk reduction (%)* w迄今为止，迄今为止， 有有4 4个抗血小板药物因在临个抗血小板药物因在临 床研究中被证实有确切作用而被床研究中被证实有确切作用而被FDAFDA批准批准 使用于预防卒中和使用于预防卒中和TIATIA： AspirinAspirin TiclopidineTiclopidine ClopidogrelClopidogrel 双嘧哒莫（潘生丁）双嘧哒莫（潘生丁） 阿司匹林治疗急性缺血性卒中阿司匹林治疗急性缺血性卒中 循证医学证据循证医学证据 wInternational Stroke Trial 国际卒中研究（国际卒中研究（IST） 19435例发病例发病4

13、8小时内小时内 的缺血性卒中患者的缺血性卒中患者 随机接受随机接受 w 阿司匹林阿司匹林300mg/dX14天天 w 安慰剂安慰剂 主要终点主要终点 w 14天死亡、天死亡、6个月死亡或残疾个月死亡或残疾 wChinese Acute Stroke Trial 中国急性卒中研究（中国急性卒中研究（CAST） 21106例发病例发病48小时内的缺血性小时内的缺血性 卒中患者卒中患者 随机接受随机接受 w阿司匹林阿司匹林160mg/dX4周周 w安慰剂安慰剂 主要终点主要终点 w4周治疗期内死亡、出院周治疗期内死亡、出院 时死亡或残疾时死亡或残疾 International Stroke Tria

14、l Collaborative Group, Lancet 1997;349;1569-81 CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 1997;349;1641-49 复发性缺血性卒中复发性缺血性卒中 1.6% 2.3% 二次卒中和死亡二次卒中和死亡 8.2% 9.1% 1.0% 0.8% 出血性卒中出血性卒中 每每1000例患者受益例数例患者受益例数 7 SD1 9 SD3 -2 SD1 P 0.000001 0.001 0.07 International Stroke Trial Collaborativ

15、e Group, Lancet 1997;349;1569-81 CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 1997;349;1641-49 n=40541, ASA 325mg/d 或或 160mg/d 0 8 6 10 4 2 阿司匹林组 安慰剂组 发生率（）发生率（） IST、CAST研究荟萃分析研究荟萃分析 阿司匹林显著降低缺血性卒中死亡率和复发率阿司匹林显著降低缺血性卒中死亡率和复发率 AspirinAspirin的剂量的剂量 500-1500mg/天天 75mg/天天 75-150mg/天天 160-

16、325mg/天天 13 32 26 19 严重血管事件降低（）严重血管事件降低（） Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86 荟萃分析显示：荟萃分析显示： 小剂量阿司匹林安全性最好小剂量阿司匹林安全性最好 60 50 40 30 20 10 0 ASA 325mg 1409 双嘧达莫 3304 氯吡格雷氯吡格雷 18574 IV GP IIb/IIIa 22501 口服 GP IIb/IIIa 20529 Victor L et al. Am J Hematol. 2004, 75: 4047,. 患者数 共纳入51个

17、随机临床试验， 338191例患者 出血事件发生率 AspirinAspirin的剂量的剂量 w75mg/d75mg/d以上和以上和75mg/d75mg/d以下的剂量在预防卒中以下的剂量在预防卒中 /TIA/TIA的疗效上没有显著差别；的疗效上没有显著差别； w75-150mg/d75-150mg/d最为广泛研究，最为广泛研究， 证据最多；证据最多； w 没有发现特别的量效范围；没有发现特别的量效范围； w没有发现高危人群中增加剂量有更强的保护没有发现高危人群中增加剂量有更强的保护 作用；作用； w在在325mg/d325mg/d的剂量下颅外的出血率相近。的剂量下颅外的出血率相近。 Ticlo

18、pidineTiclopidine3 3项项RCTRCT研究：研究： wThe CanadianThe Canadian American Ticlopidine Study (CATS) American Ticlopidine Study (CATS) 与安慰剂对照，降低了与安慰剂对照，降低了23%23%卒中、心梗和血管性死亡事卒中、心梗和血管性死亡事 件（件（250mg/d250mg/d）；）； Ticlopidine AspirinTiclopidine Aspirin Stroke Study (TASS)Stroke Study (TASS)；500/d500/d与与 aspiri

19、n650mg/daspirin650mg/d对照，对照，3 3年内降低年内降低21%21%的卒中风险，的卒中风险， 但但 总的卒中、心梗和血管性死亡事件没有显著差别；总的卒中、心梗和血管性死亡事件没有显著差别； African American Aspirin Stroke Prevention African American Aspirin Stroke Prevention StudyStudy (AAASPS)(AAASPS)； 500mg/d500mg/d与与aspirin650mg/daspirin650mg/d对照，对照，2 2 年内总的卒中、心梗和血管性死亡事件没有显著差别。年

20、内总的卒中、心梗和血管性死亡事件没有显著差别。 TiclopidineTiclopidine副作用：副作用： w腹泻（腹泻（12%12%）及其他胃肠道反应；）及其他胃肠道反应； w皮疹；皮疹； w出血（与出血（与aspirinaspirin相近）；相近）； w白细胞减少（白细胞减少（2%2%左右）及血小板减少等。左右）及血小板减少等。 ClopidogrelClopidogrel wClopidogrel Versus Aspirin in Patients Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemicat Risk of

21、 Ischemic Events (CAPRIE): Events (CAPRIE): 75mg/d75mg/d与与Aspirin325mg/dAspirin325mg/d对照，治疗心梗、卒对照，治疗心梗、卒 中和周围血管病患者，中和周围血管病患者， 总的卒中、心梗和血总的卒中、心梗和血 管性死亡事件减少管性死亡事件减少8.7%8.7%（P=0.043)P=0.043)；合并糖尿；合并糖尿 病的卒中或心梗患者受益更多；但单纯卒中的病的卒中或心梗患者受益更多；但单纯卒中的 预防与对照相似。预防与对照相似。 CAPRIE 研究研究 0 随访期 36月 缺血性卒中、 MI或有症状的 动脉粥样硬化 性

22、外周动脉疾 病患者 随机化分组随机化分组 阿司匹林组：n=9,586; 325mg/天+安慰剂 氯吡格雷组：n=9,599; 75mg/天+安慰剂 迄今唯迄今唯 阿司匹林和氯吡格雷的直接对照阿司匹林和氯吡格雷的直接对照RCT CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 亚组结果显示：对亚组结果显示：对MI和卒中患者和卒中患者 阿司匹林阿司匹林/氯吡格雷疗效无差异氯吡格雷疗效无差异 CAPRIE研究亚组分析 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 MI人群人群 卒中人群卒中人群 PAD人群人群 P=0.66 P=0

23、.26 P=0.0028 有利于阿司匹林有利于氯吡格雷 相对危险降低（） 亚组间疗效具有显著差异（p=0.042） MI人群无统计学差异，且阿司匹林有 优于氯吡格雷的趋势 卒中人群无统计学差异 近80差异源于PAD人群（周围动脉 疾病） CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 阿司匹林与氯吡格雷出血风险无差异阿司匹林与氯吡格雷出血风险无差异 CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较研究 发生率(%) P=NS P=NS CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13293

24、9. Comparable safety profiles of clopidogrel and ASA Adverse event% of patients with events ASA (325mg/day) Clopidogrel (75mg/day) Gastrointestinal bleeding 2.66*1.99 Indigestion/nausea/ vomiting 17.59*15.01 Intracranial haemorrhage 0.490.35 Diarrhoea3.364.46* Rash4.616.02* Neutropaenia0.170.10 *p0.

25、05 CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:132939. ClopidogrelClopidogrel副作用副作用 w总体与总体与aspirin相近；比相近；比TiclopidineTiclopidine安全；安全； w腹泻与皮疹比腹泻与皮疹比aspirinaspirin多见；多见； w胃肠道症状和出血比胃肠道症状和出血比aspirinaspirin少见；少见； w白细胞减少罕见，白细胞减少罕见， 血小板减少偶见。血小板减少偶见。 Dipyridamole dipyridamole ;安慰剂。安慰剂。 与安慰剂相比，与安慰剂相比， aspiri

26、naspirin降低卒中危险降低卒中危险18% 18% ； 16% dipyridamole16% dipyridamole； 37% aspirin + 37% aspirin + dipyridamoledipyridamole。 复方制剂较复方制剂较aspirinaspirin和和dipyridamoledipyridamole单用有效。单用有效。 DipyridamoleDipyridamole副作用副作用 w头痛最常见头痛最常见 w出血无明显增加出血无明显增加 w心血管危险未增加（速释制剂可能心血管危险未增加（速释制剂可能 增加稳定性心绞痛的几率）增加稳定性心绞痛的几率） Clopi

27、dogrel 364:3317. 2828个国家随机双盲试验个国家随机双盲试验 1256212562例不稳定性心绞痛和非例不稳定性心绞痛和非STST段抬高心梗患者段抬高心梗患者 A A组：标准治疗组（包括阿司匹林）组：标准治疗组（包括阿司匹林）+ + 安慰剂安慰剂 B B组：标准治疗组（包括阿司匹林）组：标准治疗组（包括阿司匹林）+ + 氯吡格雷氯吡格雷 研究的主要终点：心血管死亡、心肌梗死、中风研究的主要终点：心血管死亡、心肌梗死、中风 试验时间：试验时间：3-12 3-12 个月个月 CURE 试验试验 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 Cum

28、ulative Hazard Rate Clopidogrel + ASA* 369 Months of Follow-up P.001 N = 12,562 012 RRR 20% *In addition to other standard therapies. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2001;345:494-502. 心梗心梗/ /中风中风/ /心血管死亡心血管死亡 获益在用药数小时内即可出获益在用药数小时内即可出 现，并在现，并在12月内持续增加月内持续增加 Placebo + ASA* N Engl J Med 2006,354:1 Clopid

29、ogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events 阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林 预防动脉粥样硬化事件的对照研究预防动脉粥样硬化事件的对照研究 2006年ACC年会最新公布大规模随机对照临床研究 15603例例 45岁或以上岁或以上 心脑血管事件心脑血管事件 高危患者高危患者* * 0 随访期 28月 阿司匹林阿司匹林75162mg/d氯吡格雷氯吡格雷75mg/d； n=7,802; 阿司匹林阿司匹林75162mg/d，n=7,801; 研究设计研究

30、设计 *心脑血管事件高危患者：具有多个动脉粥样硬化危险因素人群，冠心病患者，脑血 管病患者，症状性外周动脉疾病患者 多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究 0 6 12 18 24 30 10 8 6 4 2 0 月 阿司匹林组阿司匹林组 阿司匹林氯吡格雷组阿司匹林氯吡格雷组 P=0.22 疗效分析疗效分析 阿司匹林组与阿司匹林氯吡格雷组主要疗效无显著性差异 疗效主要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡 主要终点累积发生率（%） 安全性分析安全性分析 加氯吡格雷组出血危险显著高于单纯阿司匹林组加氯吡格雷组出血危险显著高于单纯阿司匹林组 安全性终点安全性终点 RR（95

31、CI） P值值 重度出血重度出血 1.25(0.97-1.61) 0.09 中度出血中度出血 1.62(1.27-2.10) 0.001 中度出血（次要安全终点）：需要输血治疗，但尚未到达重度出血程度 重度出血（主要安全终点）：致命性出血，颅内出血，或导致血流动力学障碍、需 要补充容量、强心或手术治疗的出血 62% 增加增加25%但无统计学差异但无统计学差异 亚组分析亚组分析 心脑血管疾病亚组：加氯吡格雷组血管事件下降心脑血管疾病亚组：加氯吡格雷组血管事件下降 的同时出血危险增高的同时出血危险增高 （）（） 2 0 6 4 主要终点事件 6.9 7.9 P=0.046 氯吡格雷组氯吡格雷组 阿

32、司匹林组阿司匹林组 重度出血率 1.6 1.4 P=0.39 中度出血率 2.1 1.3 P0.001 有症状亚组：入选时即有确诊的心脑血管疾病患者, n=12153 8 Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd. Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86 Indirect comparisons of proportional effects of different antiplatelet regimens on vascular events in high risk patients (excluding t

33、hose with acute stroke). Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd. Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86 Direct comparisons of proportional effects of different antiplatelet regimens on vascular events in high risk patients. AHA/ASA AHA/ASA 指南指南20062006 w对于非心源性梗死对于非心源性梗死/TIA， 较抗凝剂更推荐抗血较抗凝剂更推荐抗血 小板药

34、物作为预防（小板药物作为预防（ I类类A级），级），Aspirin (50 to 325 mg/d), aspirin/缓释双嘧哒莫复方制剂缓释双嘧哒莫复方制剂, clopidogrel 均可作为起始治疗均可作为起始治疗 (IIa类类 A级级)。 Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack，(Stroke. 2006;37:577.) AHA/ASA AHA/ASA 指南指南20062006 waspirin/缓释双嘧哒莫、缓释双嘧哒莫、 cl

35、opidogrel较较aspirin 更安全（更安全（IIa类类A级）；级）； w可以考虑将可以考虑将clopidogrel替代替代aspirin（IIb类类B 级），级）， 但尚缺足够证据推荐除但尚缺足够证据推荐除aspirin外的抗外的抗 血小板药物；血小板药物； w选择药物时要综合评定患者的危险因素谱、耐选择药物时要综合评定患者的危险因素谱、耐 受性和其他临床情况。受性和其他临床情况。 AHA/ASA AHA/ASA 指南指南20062006 w合用合用Clopidogrel与与aspirin增加了出血的风险，增加了出血的风险， 不推荐作为非心源性卒中不推荐作为非心源性卒中/TIA的治疗

36、（的治疗（III类类A级级)。 w对对aspirin过敏过敏/不耐受的患者，不耐受的患者， Clopidogrel是合是合 理的推荐用药（理的推荐用药（II类类B级）。级）。 w对已经服用对已经服用aspirin预防卒中的患者，预防卒中的患者， 没有证据表没有证据表 明增加剂量会提供额外的保护作用。明增加剂量会提供额外的保护作用。 中国脑血管病防治指南中国脑血管病防治指南 wTIATIA急性期的抗血小板治疗：急性期的抗血小板治疗： 大多数大多数TIATIA患者首选阿司匹林治疗，推荐剂量为患者首选阿司匹林治疗，推荐剂量为 5050325mg/d.325mg/d. 对于阿司匹林不能耐受或应用对于阿

37、司匹林不能耐受或应用“阿司匹林无效阿司匹林无效”的的 患者，建议应用患者，建议应用ASA25mgASA25mg和和DPADPA缓释剂缓释剂200mg200mg的复合的复合 制剂，制剂，2 2次次/d/d，或氯吡格雷，或氯吡格雷75mg/d.75mg/d. 如使用噻氯匹定，在治疗过程中应注意检测血常规。如使用噻氯匹定，在治疗过程中应注意检测血常规。 频繁发作频繁发作TIATIA时，可选用静脉滴注的抗血小板聚集时，可选用静脉滴注的抗血小板聚集 药物。药物。 中国脑血管病防治指南中国脑血管病防治指南 w脑梗死急性期：脑梗死急性期： 多数无禁忌证的不溶栓患者应在卒中后尽早多数无禁忌证的不溶栓患者应在卒

38、中后尽早 （最好（最好4848小时内）开始使用阿司匹林。小时内）开始使用阿司匹林。 溶栓的患者应在溶栓溶栓的患者应在溶栓2424小时后使用阿司匹林小时后使用阿司匹林 或阿司匹林与潘生丁缓释剂的复合制剂。或阿司匹林与潘生丁缓释剂的复合制剂。 推荐剂量阿司匹林推荐剂量阿司匹林150150300mg/d300mg/d，分，分2 2次服用，次服用， 4 4周后改为预防剂量。周后改为预防剂量。 中国脑血管病防治指南中国脑血管病防治指南 w二级预防二级预防 单独应用阿司匹林的剂量为单独应用阿司匹林的剂量为5050150mg/d150mg/d，分，分2 2次服次服 用；用； 也可使用小剂量阿司匹林（也可使用小剂量阿司匹林（25mg25mg）加潘生丁缓释剂）加潘生丁缓释剂 （200mg200mg）的复合制剂（片剂或胶囊），）的复合制剂（片剂或胶囊），2 2次次/d/d； 对阿司匹林不能耐受者可选用氯吡格雷，对阿司匹林不能耐受者可选用氯吡格雷，75mg/d.75mg/d. 抗血小板药物抗血小板药物 324:7186. CAPRIE 研究研究 0 随访期 36月 缺血性卒中、 MI或有症状的 动脉粥样硬化 性外周动脉疾 病患者 随机化分组随机化分组 阿司匹林组：n=9,586; 325mg/天+安慰剂 氯