结肠癌内科治疗基本策略潘宏铭

1、辅助化疗的研究推动结肠癌治疗的进步辅助化疗的研究推动结肠癌治疗的进步 5-FU/LV 优于优于5-FU/lev，Lev不是必须不是必须 5-FU/LV：6 个月不劣于个月不劣于12 个月个月 LV：高剂量与低剂量类似，但副作用增加高剂量与低剂量类似，但副作用增加 每周方案疗效与每月方案类似每周方案疗效与每月方案类似 1960 1990 1998 2001 2002 开始探索肠癌辅开始探索肠癌辅 助化疗的临床应助化疗的临床应 用用 辅助化疗进入辅助化疗进入5-FU时代时代 术后辅助化疗优于术后辅助化疗优于 单纯手术单纯手术1,2,3,4 辅助化疗进入后辅助化疗进入后5-FU时代时代 伊立替康、奥

2、沙利铂、卡培他滨等新药在伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在 辅助化疗中的应用研究辅助化疗中的应用研究 靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔 单抗）单抗） FU化疗获益：老年化疗获益：老年 人与年轻人均可获人与年轻人均可获 益益5 1. N Engl J Med. 1990; 322(6): 352-8. 2. British Joumal of Cancer 1998; 77(8): 1349-1354. 3. J Clin Oncol. 1998; 16(1): 295-300. 4. Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:25

3、6a. Abstract 982. 5. N Engl J Med 2001;345:1091-7. Risk Assessment Presented By Zsofia Stadler at 2015 ASCO Annual Meeting Interpretation of Literature: Chemotherapy in Stage II Colon Cancer Presented By Zsofia Stadler at 2015 ASCO Annual Meeting ASCO RecommendationsBenson et al: ASCO Consensus Stat

4、ement JCO 2004 Presented By Zsofia Stadler at 2015 ASCO Annual Meeting 5 ESMOESMO指南推荐与指南推荐与NCCNNCCN不尽相同不尽相同 Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72. II期患者不推荐常规使 用术后辅助化疗 在伴有至少一项高风险 因素*的II期患者中，可 以考虑进行辅助化疗 （IIB） *复发的高危因素包括： ，送检淋巴结12枚，组织学低分化，淋巴管/ 血管侵犯，肿瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期（II） 期辅助化疗的风险评估期辅助化疗的风险评估 MMRMMR（D

5、NADNA错配修复基因）检测错配修复基因）检测 2010年：如果考虑氟尿嘧啶单药治疗，推荐行MMR检测。 具有MSI-H的II期患者可能预后比较好，不会从5-FU的辅助 化疗中获益 2013年：3 最大径5cm 原发灶切除距离转移瘤出现的时间200ng/ml 有以上一项者建议先术前化疗 2、Multi-agents exposure /multi- lines “暴露于所有三药” （11项III期研究，5768例患 者） Grothey 343:905-914. 2. Douillard JY, et al. Lancet 2000; 355:1041-1047. 3. Goldberg RM

6、, et al. J Clin Oncol 2004; 22:23-30. 4. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 5. Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1670-1676. 6. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008; 26:2013-2019. 7. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011; 22:1535-1546. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011; 29:2

7、011-2019. 9. Douillard JY, et al. 2011 ASCO Abstract 3510. 10. Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506. 11. Falcone A, et al. 2013 ASCO Abstract 3505. 12. Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3. 13. Aprile G, et al. World J Gastroenterol 2013; 19(46):8474-8488. *KRAS野生型肿瘤；注：此图中的数据比较并非来自头对头的

8、临床野生型肿瘤；注：此图中的数据比较并非来自头对头的临床 研究研究. 过去20年间，随着新药问 世以及治疗策略的多样化， 晚期不可切除晚期结直肠癌 的中位生存期为约30个月13 Beyond KRAS (exon 2): Additional RAS mutations in mCRC *Wt at KRAS exons 2, 3, 4 and NRAS exons 2, 3, 4 New RAS mutations within the KRAS (exon 2) wt population EXON 2EXON 3EXON 4 EXON 2EXON 3EXON 4 KRAS NRAS 12

9、 13 wt 12 1359 61117 146 New RAS mt 10% KRAS (exon 2) mt 40% RAS wt* 50% 59 61117 146 Anti-PD1 (Pembrolizumab) Objective Response Rate 62% MMR-deficient CRC 0% MMR-proficient CRC Le et al, NEJM 372;26, 2015 4. Management Toxicities 肾功能 肾负责代谢大部分抗肿瘤药物 奥沙利铂不用于肌酐清除率 20 mL/min的患者 肌酐清除率下降的患者服用卡培他滨后毒性增加 肌酐

10、清除率在30-50 mL/min的患者，按25%量给药 肌酐清除率30 mL/min的患者禁忌给药 贝伐单抗: 抗VEGF 单克隆抗体 发生3/4度高血压的比率升高 (10% to 15%) 不能用于伴有未控制或严重高血压的转移性大肠癌 患者 会增加中风和/或其他动脉栓塞事件的风险 尤其是65周岁及以上的患者 33 ESMOESMO指南推荐与指南推荐与NCCNNCCN不尽相同不尽相同 Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72. II期患者不推荐常规使 用术后辅助化疗 在伴有至少一项高风险 因素*的II期患者中，可 以考虑进行辅助化疗 （IIB） *

11、复发的高危因素包括： ，送检淋巴结12枚，组织学低分化，淋巴管/ 血管侵犯，肿瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期（II） 34 ESMOESMO指南对指南对 奥沙利铂联合方案的推荐与奥沙利铂联合方案的推荐与NCCNNCCN类似类似 奥沙利铂联合氟尿嘧啶类的双药 方案为优选 FOLFOX4和XELOX优于FLOX 口服氟尿嘧啶无需静脉置管，很 多患者可能将其作为优选 伊立替康联合5-FU无证据支持 Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72. 2015 ESMO指南：改善mCRC生存的关键 Van Cutsem E, et al. The ESMO conse

12、nsus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf 提高一线治疗的疗效提高一线治疗的疗效个体化选择最佳治疗个体化选择最佳治疗 提高提高“治愈的机会治愈的机会”转移灶的手术切除转移灶的手术切除 （和其他局部消融治疗）（和其他局部消融治疗） 采用采用“治疗的延续治疗的延续”在不同线数的治疗在不同线数的治疗 中选择最优化的治疗方案中

13、选择最优化的治疗方案 晚期结直肠的可持续治疗 决策与战术：“5M” 1st Line Maintenance 2nd Line 3rd Line 转移灶切除的可能性? 化疗剂量强度? 分子特征 (RAS status, BRAF status)? 治疗周期? 维持治疗? 剂量调整? OPTIMOX? 化疗方案 (impact of prior exposure)? 靶向药物, if any? 生存时间与QOL? 治疗目标? 保持 PS? 治疗的作用? Resection, Ablation, Radiosurgery, Radioembolization While choice of 1st line therapy effects subsequent management, in many if not most patients, it may not be a critical decision 最佳的联合治疗方案 联合联合 = = 最佳最佳 FOLFOXFOLFOX，XELOXXELOX与与FOLFIRIFOLFIRI都都可选用可选用 IF