项目5 注射剂

1、u注射剂的定义注射剂的定义 u注射剂的分类注射剂的分类 u注射剂的特点注射剂的特点 注射剂（注射剂（injectioninjection）是指药物与适是指药物与适 宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的 溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或 稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无 菌制剂。菌制剂。 溶液型注射剂溶液型注射剂 乳剂型注射剂乳剂型注射剂 混悬型注射剂混悬型注射剂 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 优点：优点：作用迅速可靠；无首过效应；发挥作用迅速可靠；无首过效应；发挥 全身或局部定位

2、作用；适用于不宜口服药全身或局部定位作用；适用于不宜口服药 物和不能口服的病人物和不能口服的病人 缺点缺点：研制和生产过程复杂；安全性及机研制和生产过程复杂；安全性及机 体适应性差；成本较高体适应性差；成本较高 第一节第一节 概述概述 项目五 注射剂的生产工艺 粉针剂示意图 安瓿注射剂示意图 项目五 注射剂的生产工艺 一、注射用原辅料一、注射用原辅料 二、注射用溶剂二、注射用溶剂 三、注射用附加剂三、注射用附加剂 抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、 pHpH调节剂、等渗调节剂、其他附加调节剂、等渗调节剂、其他附加 剂剂 注射用水注射用水 注射用油注射用油 其他注射用溶剂其

3、他注射用溶剂 必须符合必须符合中国药典中国药典20052005年年 版或国家药品质量标准所规定的各版或国家药品质量标准所规定的各 项要求项要求 项目五 注射剂的生产工艺 二、注射用溶剂二、注射用溶剂 注射用水注射用水 纯化水经蒸馏所得的水纯化水经蒸馏所得的水 1. 1. 质量要求质量要求 无菌无菌 无热原无热原 澄明度澄明度 安全性安全性 渗透压渗透压 pH 稳定性稳定性 降压物质（安全）降压物质（安全） 项目五 注射剂的生产工艺 2 . 2 . 注射用水制备方法注射用水制备方法 工艺流程工艺流程 （1 1）原水处理）原水处理 自来水处理成为纯化水自来水处理成为纯化水 方法方法 A . .离子

4、交换法离子交换法 B . .电渗析法电渗析法 C . .反渗透法反渗透法 原水纯化水 注射剂用水 灭菌注射用水 项目五 注射剂的生产工艺 饮用水 纯化水 注射用水 电渗析或反渗透装置细过滤器 阳离子树脂床 阴离子树脂床脱气塔 多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床 热贮水器（80）或65以上保温循环或4以下无菌状态贮存 注射用水的制备工艺注射用水的制备工艺流程流程: : 项目五 注射剂的生产工艺 l离子交换法离子交换法 可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻 大于大于100万万cmcm，对细菌和热源也有一定的去除作用。，对细菌和热源也有一定的去除作用。 化学纯度高

5、化学纯度高 设备简单设备简单 耗能小，成本低耗能小，成本低 项目五 注射剂的生产工艺 常用交换树脂常用交换树脂 阳离子树脂床、阴离子树脂床、阳离子树脂床、阴离子树脂床、 混合树脂床串联混合树脂床串联 阳离子交换树脂：阳离子交换树脂： 氢型：氢型：RSO3- H+ 钠型（稳定）钠型（稳定）Na+ 阴离子交换树脂：阴离子交换树脂： 氢氧型：氢氧型：RN +(CH3)3OH- 氯型（稳定）：氯型（稳定）： Cl- 处理原水的流程：处理原水的流程： 阳阳床床 脱气塔（脱气塔（CO2）阴床阴床混合床混合床 新树脂：处理、转型新树脂：处理、转型 旧树脂（老化）：再生旧树脂（老化）：再生-强酸、碱强酸、碱

6、项目五 注射剂的生产工艺 混合树脂床串联混合树脂床串联 项目五 注射剂的生产工艺 B.电渗析法电渗析法 成本更低成本更低 化学纯度不如离子交换法，电阻率化学纯度不如离子交换法，电阻率10万万 cm 原理：原理： 负负 极极 阳阳 离离 子子 膜膜 淡水淡水 阴阴 离离 子子 膜膜 正正 极极 盐水盐水 盐水盐水 项目五 注射剂的生产工艺 C.C.反渗透法（图示）反渗透法（图示） 半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜 浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水 外压力：大于渗透压，达到盐、水分离外压力：大于渗透压，达到盐、水分离 1.醋酸纤维

7、素膜 2.聚酰胺膜 纯水 盐溶液 施加的外压力 项目五 注射剂的生产工艺 （2）蒸馏）蒸馏 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。 小量生产小量生产 塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器 大量生产大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器 项目五 注射剂的生产工艺 塔式蒸馏水器结构示意图 1.蒸汽进口 2.蒸汽选择器 3.加热蛇管 4.废气排出器 5.溢流管 6.水位玻管 7.隔沫装置 8.挡水罩 9.第一冷凝器 10.第二冷凝器 11.排气孔 项目五 注射剂的生产工艺 多效蒸馏水机多效蒸馏水机 蒸馏塔 设备固定架 控制面板 冷凝器 项

8、目五 注射剂的生产工艺 （3）注射用水的收集与贮存）注射用水的收集与贮存 1. 初馏液不要初馏液不要 2. 检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集 3. 80C以上保温、以上保温、65C 以上保温循环或于以上保温循环或于4C 以以 下无菌状态下贮存下无菌状态下贮存 4. 12内小时用完内小时用完 项目五 注射剂的生产工艺 注射用油注射用油 常用的注射用大豆油：酸值不大于常用的注射用大豆油：酸值不大于0.2 碘碘 值为值为120-140 皂化值皂化值188-200 相对密度相对密度0.916-0.922 折光率折光率1.472-1.476 项目五 注射剂

9、的生产工艺 其他注射用溶剂其他注射用溶剂 1. 亲水性非水溶剂亲水性非水溶剂 乙醇、甘油、乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇丙二醇、聚乙二醇300、 聚乙二醇聚乙二醇400 2. 亲油性非水溶剂亲油性非水溶剂 苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯 项目五 注射剂的生产工艺 三、三、 注射用附加剂注射用附加剂 1 .抗氧剂 2 .抑菌剂 3 .局部止痛剂 4 . pH调节剂 5 . 等渗调节剂 6 .其他附加剂 项目五 注射剂的生产工艺 注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体 类 别 名 称 常用浓度（） 应用范围

10、抗氧剂 亚硫酸钠 0.10.2 适合于偏碱性药液 焦亚硫酸钠 0.10.2 适合于偏酸性药液 亚硫酸氢钠 0.10.2 适合于偏酸性药液 硫代硫酸钠 0.1 适合于偏碱性药液 维生素C 0.020.5 适合于偏酸性药液 焦性没食子酸酯 0.050.1 适合于油性药液 金属螯合剂 依地酸二钠 0.010.05 依地酸钙钠 0.010.05 惰性气体 氮气 二氧化碳 项目五 注射剂的生产工艺 注射剂常用的抑菌剂注射剂常用的抑菌剂 类型 常用抑菌剂 常用浓度（） 应用范围 酚类 苯酚 0.51.0 适合于偏酸性药液 甲酚 0.250.3 适合于偏酸性药液 醇类 苯甲醇 1.02.0 三氯叔丁醇 0.

11、250.5 适合于偏酸性药液 羟苯酯类 羟苯甲酯 0.010.015 适合于偏酸性药液 羟苯乙酯 0.010.015 适合于偏酸性药液 羟苯丁酯 0.010.015 适合于偏酸性药液 项目五 注射剂的生产工艺 注射剂常用的局部止痛剂注射剂常用的局部止痛剂 类型 常用局部止痛剂 常用浓度（） 醇类 苯甲醇 1 2 三氯叔丁醇 0.30.5 局麻药 盐酸普鲁卡因 1 利多卡因 0.51 项目五 注射剂的生产工艺 注射剂常用的注射剂常用的pHpH值调节剂值调节剂 pH值调节剂 浓度范围（） 缓冲剂： 乳酸 0.1 醋酸，醋酸钠 0.22，0.8 酒石酸，酒石酸钠 0.65，1.2 枸橼酸，枸橼酸钠

12、0.5，4.0 碳酸氢钠，碳酸钠 0.005，0.06 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.7，0.71 酸和碱： 盐酸 适量 氢氧化钠 适量 项目五 注射剂的生产工艺 注射剂常用的等渗调节剂注射剂常用的等渗调节剂 常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖 渗透压调整方法和计算 ：冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法 项目五 注射剂的生产工艺 b a X 52. 0 EWVX009. 0 1 1冰点降低冰点降低数据数据法法 2 2氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法 与与1g1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗 当量，用当量，用E E表示表示 项目五 注射剂的生产工艺 配制

13、1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可 成为等渗溶液? （利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计 算） 解：1.利用冰点降低数据法：利用冰点降低数据法： 100ml该溶液需氯化钠量该溶液需氯化钠量X(0.52 a)/b (0.52 0.122)/0.58 0.48g 故配制故配制1000ml该溶液需加氯化钠该溶液需加氯化钠4.8g。 2.利用氯化钠等渗当量法：利用氯化钠等渗当量法： X0.009VEW 0.0091000 0.1810002% 5.4g 【课堂讨论】【课堂讨论】 项目五 注射剂的生产工艺 注射剂常用的其他附加剂注射剂常用的其他附加剂 类 别 名 称 常用浓度（）

14、 增溶剂润湿剂或乳化剂 卵磷脂 0.52.3 聚维酮 0.21.0 聚山梨酯20 0.01 聚山梨酯40 0.05 聚山梨酯80 0.044.0 脱氧胆酸钠 0.21 普朗尼克F68 0.2 助悬剂 明胶 2.0 果胶 0.2 甲基纤维素 0.031.05 羧甲基纤维素钠 0.050.75 填充剂 乳糖 18 甘氨酸 12 保护剂 蔗糖 25 甘露醇 110 乳糖 25 麦芽糖 25 人血白蛋白 0.22 项目五 注射剂的生产工艺 第三节第三节 注射剂的制备注射剂的制备 注射剂的生产工艺流程注射剂的生产工艺流程 纯化水 原辅料 注射剂成 品 安 瓿 饮用 水 原水处理 配制 粗滤 注射用水 干

15、燥灭菌 精滤 灌装 冷却 熔封 灭菌检漏 质量检查 包装 印字 蒸馏 过 滤 洗瓶 过 滤 项目五 注射剂的生产工艺 注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求 区域 工序 洁净度要求 一般生产区 割瓶、圆口、容器粗洗、灭菌、灯检、印字、包装等 无 控制区 容器精洗、配液、粗滤等 100000级或300000级 洁净区 药液的精滤、灌装、熔封等 100级或10000级 项目五 注射剂的生产工艺 无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求 项目五 注射剂的生产工艺 u注射剂容器注射剂容器 安瓿 西林小瓶 输液瓶 软包装 一、注射剂容器和处理方法一、注射剂容器和处理方法 项目五 注射剂的生产工艺 安瓿安瓿

16、种类 有颈安瓿 SFDA强制推行使用 粉末安瓿 颜色 无色透明 琥珀色 玻璃种类 1. 中性玻璃中性玻璃 低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性 或弱酸性注射剂的容器。 2. 含钡玻璃含钡玻璃 耐耐碱性能好 3. 含锆玻璃含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性 均好，不易受药液侵蚀 项目五 注射剂的生产工艺 n 安瓿的处理安瓿的处理 1.洗涤 洗涤的步骤 洗涤的方式 丢水洗涤法：三次，丢水洗涤法：三次， 5ml 加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法（质量高）（质量高）气气-水水-气气-水水 （4-8次），大安瓿次），大安瓿 超声波洗涤法超声波洗涤法 最后的洗涤用水应是新鲜注射用水最后的洗涤用水应是

17、新鲜注射用水 项目五 注射剂的生产工艺 n 安瓿的处理安瓿的处理 2.干燥或灭菌 干燥干燥 120-140 C 灭菌灭菌 180 C，90分钟分钟 无菌操作、低温灭菌的安瓿无菌操作、低温灭菌的安瓿 24小时内使用小时内使用 大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱 项目五 注射剂的生产工艺 加压喷射气水洗涤机隧道式红外线干燥箱 项目五 注射剂的生产工艺 u原辅料的准备原辅料的准备 1原辅料的选用 原料药 必须达到注射用规格 辅料符合药典规定的药用标准，若有注 射用规格，应选用注射用规格 2投料计算 二、注射剂的制备二、注射剂的制备 项目五 注射剂的生

18、产工艺 投料计算投料计算 量原料（附加剂）实际含 成品标示量百分数量原料（附加剂）理论用 量原料（附加剂）实际用 成品含量量实际配液数原料（附加剂）理论用 数实际灌注时损耗量实际配液数实际灌注 项目五 注射剂的生产工艺 u注射液的配制注射液的配制 方法方法 稀配法稀配法 全部原料药物加入全量溶剂中全部原料药物加入全量溶剂中 浓配法浓配法 全部原料药加入部分溶剂中先配成全部原料药加入部分溶剂中先配成 浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度 用具和容器用具和容器 采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱 陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等陶瓷和无毒聚氯乙

19、烯、聚乙烯塑料等 项目五 注射剂的生产工艺 u注射液的滤过 1滤过的概念 2滤器的种类 3滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。 a. 高位静压 b. 加压滤过 c. 减压滤过 借助多孔性材料把固体 微粒阻留而使液体通过， 将固体微粒与液体分离 的过程 a.垂熔玻璃器 b.砂滤棒 c.微孔滤膜滤器 d.板框压滤机 e.钛滤器 项目五 注射剂的生产工艺 垂熔玻璃滤器 砂滤棒 项目五 注射剂的生产工艺 微孔滤膜滤器 内装微孔滤膜 进液口 出液口 项目五 注射剂的生产工艺 板框压滤机钛滤器 项目五 注射剂的生产工艺 加压滤过装置减压滤过装置 项目五 注射剂的生产工艺 u注射剂的灌封 灌装和熔封 1

20、00级 在同一台机器上完成 灌装 要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁 净度，缩短药液暴露时间 熔封 要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑 方式：拉丝封口 顶封 对于易氧化药物：通N2或CO2 灌注药液 通N2或CO2 熔封 项目五 注射剂的生产工艺 三、注射剂的灭菌 灭菌 灌封后12小时内必须灭菌 常用方法 流通蒸汽灭菌法 注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法 检漏 灭菌后待温度稍降 用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿 u注射剂的印字与包装 广泛使用印字包装机 项目五 注射剂的生产工艺 u定义定义 u灭菌目的灭菌目的 灭菌（灭菌（sterilizationsterilization） 物理或

21、化学方法杀灭或物理或化学方法杀灭或 除去物体上或物品中活除去物体上或物品中活 的微生物（包括繁殖体的微生物（包括繁殖体 和芽孢）的过程。和芽孢）的过程。 以除去或杀灭芽孢为标以除去或杀灭芽孢为标 准，同时保证药物制剂准，同时保证药物制剂 稳定性、治疗作用及安稳定性、治疗作用及安 全性。全性。 项目五 注射剂的生产工艺 灭菌方法灭菌方法 火焰灭菌法火焰灭菌法 药液灭菌法药液灭菌法 物理灭菌法物理灭菌法 化学灭菌法化学灭菌法 湿热灭菌法湿热灭菌法 滤过除菌法滤过除菌法 紫外线灭菌法紫外线灭菌法 微波灭菌法微波灭菌法 辐射灭菌法辐射灭菌法 流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法 煮沸灭菌法煮沸灭菌法 低温间歇

22、灭菌法低温间歇灭菌法 射线灭菌法射线灭菌法 灭菌方法灭菌方法 气体灭菌法气体灭菌法 干热空气灭菌法干热空气灭菌法 干热灭菌法干热灭菌法 热压灭菌法热压灭菌法 项目五 注射剂的生产工艺 物理灭菌法物理灭菌法 1. 干热灭菌法干热灭菌法（热穿透力较差）（热穿透力较差） 火焰火焰 物品与用具物品与用具 干热空气干热空气 耐高温玻璃与金属制品及药品耐高温玻璃与金属制品及药品 2. 湿热灭菌法湿热灭菌法 流通蒸汽灭菌流通蒸汽灭菌 消毒、不耐热制剂消毒、不耐热制剂 煮沸灭菌煮沸灭菌 消毒消毒 低温间歇式灭菌低温间歇式灭菌 对热敏感制剂对热敏感制剂 热压灭菌热压灭菌 项目五 注射剂的生产工艺 3. 射线灭菌

23、法射线灭菌法 辐射灭菌辐射灭菌 不耐热不耐热 紫外线灭菌紫外线灭菌 （紫外线和臭氧）：空气灭菌（紫外线和臭氧）：空气灭菌 微波灭菌微波灭菌 不耐热不耐热 4. 滤过除菌法滤过除菌法（机械除菌）（机械除菌） 0.22m或或0.3m的微孔滤膜滤器，的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏号垂熔玻璃漏 斗（芽胞斗（芽胞0.5m） 项目五 注射剂的生产工艺 热空气灭菌柜 控制面板 灭菌柜门 搬运车 灭菌柜外壳 活动格车 项目五 注射剂的生产工艺 化学灭菌法化学灭菌法 1. 气体灭菌法气体灭菌法 主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌 2. 药液灭菌法药液灭菌法 常用灭菌药

24、液常用灭菌药液 项目五 注射剂的生产工艺 无菌操作法无菌操作法 定义定义 整个过程在无菌条件 条件条件 在无菌操作室或无菌柜内 一切用具、材料以及环境， 灭菌法 采用层流洁净工作台 适用物质适用物质 不耐热的药物注射剂、 眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。 层流洁净工作台 项目五 注射剂的生产工艺 四、注射剂的质量检查 u澄明度检查 存在问题 纤维、白点、玻屑或金属屑 检查装置 伞棚式安瓿检查灯 检查方法 手持安瓿颈部 轻轻旋转药液 伞棚边缘处 药品与人眼相距 2025cm 目视 输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视 项目五 注射剂的生产工艺 伞棚式安瓿检查灯 1白色底板 2 黑色背景 3 日光灯 伞棚式安瓿检查灯 项目五 注射剂的生产工艺 u装量检查 标示量标示量2ml 2ml 取样取样5 5支支 标示量标示量 25050ml 取样取样3支支 标示量标示量50ml 50ml 最低装量检查法检查最低装量检查法检查 u 热原检查热原检查 u 无菌检查无菌检查 u 降压物质检查降压物质检查 u 其他检查其他检查 项目五 注射剂的生产工艺 第三节第三节 注射用冻干制品注射用冻干制品 定义定义 应用方法应用方法 l适合药物适合